] 本發明將通過W下附圖和實施例進一步說明。然而，運些實施例和附圖不應解釋 為W任何方式限制本發明的范圍。
【具體實施方式】 陽23引 A.孕備醇刪祈牛物的合成連施例
[0239] 孕締醇酬是眾所周知和可商購的類固醇（CAS號145-13-1)。
[0240] 如下文所示，孕締醇酬可用作合成其衍生物的前體。
[0241] 1.C17取代的孕締醇酬衍生物的合成
[0242] 首先，孕締醇酬的C17被取代。 。24引 C17被R取代的孕備醇刪祈牛物的合成連施例：
[0244] 如下所示，為合成C17位被烷基、締丙基或芳基取代的孕締醇酬，在第一步驟，通 過使孕締醇酬與Ac2〇反應形成相應的締醇乙酸醋。然后，將締醇乙酸醋與THF中的格氏試 劑例如MeM濁r反應生成締醇化物，其隨后用親電子試劑捕獲。所述親電子試劑將優選R-艦 代-或R-漠代，其中R是烷基、締丙基、芐基或芳基。
[0245]
陽24引 備醇參酷中間體的合成連施例
[0247] 如下所示，將對甲苯橫酸一水化物（1. 12g點9mmol;0. 93eq.)加入孕締醇酬（2g; 6. 3mmol;leq.)的乙酸酢（230ml)溶液中。將反應介質在回流下攬拌化，并將乙酸酢緩慢 饋出。冷卻到20°C后，將反應介質倒入碎冰，然后用二乙酸萃取混合物。將有機層用飽和 胞2〇)3水溶液洗涂，經化2SO4干燥，然后在減壓下蒸發。將殘余物通過色譜法在硅膠上純 化（洗脫液：環己燒/AcOEt，100/0-90/10)獲得白色固體狀孕締醇酬締醇乙酸醋（2. 2g; 85% )0 [024引
陽24引 17g-甲基-孕備醇刪的合成連施例
[0巧0] 如下所示，將MeM濁。(31在化2〇中；25ml;75mmol;10eq.)加入孕締醇酬締醇乙酸 醋（3g;7. 5mmol;leq.)的無水THF化5ml)溶液中。將反應介質在回流下攬拌比，然后冷卻 到20°C。加入CH3l(4.6ml;75mmol;10eq.)且將反應介質在回流下攬拌。每45分鐘重復加 入C&I，直到40當量。冷卻到20°C后，加入畑典1水溶液，然后用乙酸乙醋萃取混合物。將 有機層用鹽水洗涂，經Na2S〇4干燥，然后在減壓下蒸發。將殘余物通過色譜法在硅膠上純化 (洗脫液：環己燒/AcOEt75/25)獲得白色固體狀17a-甲基-孕締醇酬化OOmg;25% )。
[0巧 1]
。巧引 C17被OR取代的孕備醇刪祈牛物的合成連施例：
[0253] 為合成C17位被烷氧基、節氧基或芳氧基取代的孕締醇酬，在化2+存在下使孕締醇 酬與相應的醇R-0H反應。
[0巧4]
。巧引17-甲氣基-孕備醇刪的合成連施例：
[0巧6]如下所示，將化化2(4. 〇5g;18. 13mmol;1. 9eq.)加入孕締醇酬（3g;9. 48mmol;leq.)在甲醇（360ml)中的懸浮液。將反應介質在回流下攬拌24h，然后在減壓下蒸發。將 殘余物溶于二氯甲燒和水中。將有機層用鹽水洗涂，經Na2S〇4干燥，然后在減壓下濃縮。將 殘余物通過色譜法在硅膠上純化（洗脫液：環己燒/AcOEt80/20)然后再結晶（丙酬）W 獲得白色固體狀17-甲氧基-孕締醇酬巧lOmg;15% )。
[0巧7]
[0巧引 2.式IV化合物的合成
[0巧9] 一些式IV化合物是可商購的，例如2-(4-甲氧基節氧基）-4-甲基哇嘟
[0260] 式IV化合物也可W根據如下流程通過在18-冠-6和K0H的存在下使2-氯 代-4-甲基哇嘟和對-取代的苯甲醇反應來合成。
[0261]
陽26引2-(對甲基韋氣基）-4-甲基睡腑的合成連施例
[026引如下所示，向2-氯代-4-甲基哇嘟-(；500mg ;2. 8mmol ;leq.)的無水甲苯（10血） 溶液中連續添加4-甲基芐基乙醇（409mg, 3. 35mmol ; 1. 25eq)、KOH化30mg ; 11. 2mmo1； 4. Oeq.)，W及18-冠-6 (45mg, 0. 16mmol，0. 06eq)。利用迪安-斯達克分水器值ean-Stark trap)將反應介質在回流下加熱1.化。然后將反應介質冷卻到室溫，然后添加水，將產物 用AcOEt萃取。將有機相干燥（Na2S04)然后在真空下蒸發。將殘余物通過色譜法在硅膠上 純化（洗脫液：環己燒/AcOEt 95/5) W獲得無色油狀的2-(對甲基節氧基）-4-甲基哇嘟 (660mg ;89%)。
[0264]
[0265] 3.式V化合物的合成
[026引式V化合物可W兩步法合成：根據W下流程，首先在18-冠-6和K0H或t-BuOK的 存在下使2-氯化晚和對-取代的苯甲醇反應；其次使所得產物與=氣甲橫酸甲醋反應W形 成鹽。
[0267]
陽26引 2-(對演代韋氣基）-1-S氣甲碼酸甲基冊暗的合成連施例
[0269] 如下所示，向2-氯[I比晚（0. 9血；9. 6mmol;1. 2eq.)的無水甲苯（16血）溶液 中連續添加 4-漠代芐基乙醇（1. 5g, 8.Ommol;leq)、K0H(1. 35g;24mmol;3.Oeq.)W及 18-冠-6(105mg，0. 4mmol，0. 05eq)。利用迪安-斯達克分水器將反應介質在回流下攬拌比。 然后將反應介質冷卻到室溫，然后添加水，將產物用AcOEt萃取。將有機相干燥（Na2S04)然 后在真空下蒸發。將殘余物通過色譜法在硅膠上純化（洗脫液：環己燒/AcOEt9/1)W獲 得無色油狀的2-(對漠代節氧基）-化晚（2g;78% )。
[0270] 對于第二步驟，將S氣甲橫酸甲醋、MeOTf(450yL;3. 97mmol;1. 05eq)加入2-(對 漠代節氧基）-化晚（Ig3. 7mmol;leq)的冷溶液中。將反應介質在室溫下攬拌2小時， 然后在真空下蒸發W獲得定量的白色固體狀2-(對漠代節氧基）-1-S氣甲橫酸甲基化晚 (1. 6g)。 「02711
陽27引 2-(對甲基錢基韋氣基）-l-S氣甲碼酸甲基冊暗的合成連施例
[027引如下所示，向2-氯[I比晚（1. 13mL;12.Ommol;1.Oeq.)的無水甲苯（48mL)溶液中連 續添加 4-甲基簇基-苯甲醇（1. 5g,8.Ommol;leq)和t-Bu0K(2g;18mmol;1. 5eq.)。將反 應介質在回流下加熱16h。然后將反應介質冷卻到室溫，然后添加水，將產物用AcOEt萃取。 將有機相干燥（化2SO4)然后在真空下蒸發。將殘余物通過色譜法在硅膠上純化（洗脫液： 環己燒/AcOEt96/4)W獲得無色油狀的2-(對甲基簇基節氧基）-化晚（1. 13g;39%)。
[0274] 對于第二步驟，將Me0Tf(293yL;2. 59mmol;1.05eq)加入2-(對甲基簇基節氧 基）-化晚化OOmg;2. 46mmol;leq)的冷溶液中。將反應介質在室溫下攬拌2小時，然后 在真空下蒸發W獲得定量的白色固體狀2-(對甲基簇基節氧基）-1-S氣甲橫酸甲基化晚 0). 9g)。
[0275]
[0276] 4.C3被對-取代的節氧基取代的孕締醇酬衍生物的合成
[0277] 根據已知的乙醇的芐基化方法（PoonKWC等.2006,Giannis等，2009,Nwoye,E. 0 等，2007)，從在C17具有適合基團的孕締醇酬或孕締醇酬衍生物開始，將孕締醇酬或孕締 醇酬衍生物的C3用基團OBn-Rl取代，如下所示。
[0278]
[0279]或
[0280]
陽28。 孕備醇刪的韋基化連施例
[028引如下所示，將Mg0(46mg;1. 14mmol;2eq.)和2-節氧基-1-S氣甲橫酸甲基[I比晚 (400mg;1. 14mmol;2.Oeq.)加入孕締醇酬（181mg;0. 57mmol;leq.)的S氣甲苯（4ml)溶液 中。將反應介質在85°C下攬拌一夜，然后在娃藻±上過濾并在減壓下蒸發。將殘余物通過 色譜法在硅膠上純化（洗脫液：環己燒/AcOEt95/5)獲得白色固體狀3P-節氧基-孕締 醇酬 0). 16g;70% )。
[0283]
陽284] 17g-韋基孕備醇刪的韋基化連施例
[02財如下所示，將Mg0(116mg;2. 42mmol;2.Oeq.)和2-節氧基S氣甲橫酸甲基[I比晚(Ig;2. 86mmol;2.Oeq.)加入 17a-芐基孕締醇酬巧80mg;1. 43mmol;leq.)的S氣甲苯 (15ml)溶液中。將反應介質在85°C下攬拌一夜，然后在娃藻±上過濾并在減壓下蒸發。將 殘余物通過色譜法在硅膠上純化（洗脫液：環己燒/AcOEt95/5)獲得白色固體狀3P-節 氧基-17a-芐基-孕締醇酬（300mg;42% )。
[0286]
[0287] 3P-(對漠代節氧基）-孕締醇酬的合成實施例
[028引如下所示，向孕締醇酬（477mg;1. 51mmol;leq.)的無水a,a,a-S氣甲苯 巧血）溶液中添加Mg0(121mg;3. 02mmol;2.Oeq.)然后添加2-(對漠代節氧基）-l-S氣甲 橫酸甲基化晚（1. 29g;3. 02mmol;2.Oeq.)。將反應介質在100°C下攬拌20h，然后在娃藻± 上過濾。添加水，將產物AcOEt萃取。將有機相干燥（Na2S04)然后在真空下蒸發。將殘余 物通過色譜法在硅膠上純化（洗脫液：環己燒/AcOEt96/4)然后用丙酬研磨W獲得白色固 體狀3 0 -(對漠代節氧基）-孕締醇酬（375mg;49 % )。
[0289]
[0290] 3P-(對甲氧基節氧基）-孕締醇酬的合成實施例
[02W] 如下所示，向孕締醇酬（250mg;0. 79mmol;leq.)的無水甲苯溶液中連續添加 MgO化3mg;1.58mmol;2.Oeq. )、2-(4-甲氧基節氧基）-4-甲基哇嘟（441mg;1.58mmol; 2.Oeq.)和S氣甲橫酸甲醋（MeOTf) (180y1 ;1. 58mmol;2eq)。將反應介質在60°C下攬拌 20h，然后在娃藻±上過濾。添加水，將產物用AcOEt萃取。將有機相干燥（Na2S〇4)然后在 真空下蒸發。將殘余物通過色譜法在硅膠上純化（洗脫液：環己燒/AcOEt9/1)然后用丙 酬研磨W獲得白色固體狀3P-(對甲氧基節氧基）-孕締醇酬（160mg;43% )。
[0292]
陽29引 3目-(對甲氣基韋氣基）-17g-甲基-孕備醇刪的合成連施例
[0294] 17a-甲基-孕締醇酬按如上所述合成。
[029引 向17a-甲基-孕締醇酬（170mg;0. 5mmol;leq.)的無水甲苯溶液中連續添加 Mg0(40mg ;2eq.)、2-(4-甲氧基節氧基）-4-甲基哇嘟（290mg ;2