體外病原體減滅系統的制作方法

專利名稱：體外病原體減滅系統的制作方法
技術領域：
本發明一般與處理病毒感染的血漿或血液的醫療設備和方法有關。尤其是，本發明與處理從正常成分中分離的病毒感染人體血液成分的設備系統和方法有關，包括分離設備和在體外不含細胞體液系統中滅活病毒的處理設備系統。
本發明的背景將血液分離為血漿和血細胞符合許多醫學方面的要求。例如，血液分離為血漿和血細胞可以做到單獨采集血漿，而將細胞成分與選擇適當成分的置換液回輸給供者。因此，連續血漿分離法可以保證從供者采集血漿而不取出血液的細胞成分。患者或供者捐獻血漿一般可以大約每周兩次而全血捐獻只能每兩月一次。其次，Popovich等在美國專利號4,191,182中指出，連續血漿分離法能用于治療性去除血液的血漿部分所含的病理物質。這可以通過將細胞成分從患病的血漿分離出來并與適當的置換液一起回輸給患者而完成，或者進一步分離患者血漿以去除有害物質而將本患者血漿的主要部分與細胞成分一起回輸。血液分離為細胞成分和血漿具有一些固有的困難和并發癥。在此對血液的組成進行簡要的說明。大約血液總量的45％是以細胞成分的形式存在。這些細胞成分包括紅細胞、白細胞和血小板。如果不正確處理細胞成分，這些細胞可能失去其功能性而變得無用。血液總量的其余55％是由血漿組成。基本上，血漿是血液的液體部分，包含大約90％的水，7％的蛋白質和3％各種其他有機和無機溶質的溶液，細胞懸浮于其中。在這里，“血漿分離法”這個術語指的是將血液中的一部分血漿與其細胞成分分離。在人工腎等領域，超濾法已經廣泛地分批式或連續式用于代替或聯合應用透析法。在任何類型的利用超濾效果的血漿分離方法中，血液以平行流動模式通過濾膜表面進行分離，跨膜壓足以推動血液的血漿部分通過濾膜，而允許血液的細胞成分留下來，在此期間有多種問題產生。其中一個問題是必須相當精密地控制流速。因此，如果在任何時候或任何特定部位所采用的流速過快，會發生有害的湍流，過度的剪切力可引起有害的溶血從而廣泛引起細胞成分破壞。另一方面，如果流速和跨膜壓不夠，血液的大分子成分將會堵塞濾膜而顯著減慢超濾速度。這種堵塞也能引起溶血發生。在血漿分離儀器中，沿著血流途徑，血漿持續透過濾膜而細胞成分保持在血流中。在分離過程的下游區，血液變得粘稠而分離效率急劇下降。這種堵塞作用或“濃差極化”現象在傳統的分批式或連續超濾法中非常明顯。例如，1972年12月5日授予Blatt等的美國專利號3,705,100，揭示了一種分批式血液分離法的過程和儀器。還有，1980年3月4日授予Popovich等的美國專利號4,191,182，揭示了包括血液泵入法和血漿泵出法的連續血漿分離法。雖然該裝置的平均流速在非溶血范圍內，但是某一時刻和/或濾膜某一特定部位的局部流速及其剪切力可能不足以引起最有效的血漿分離。濃差極化通常發生在分批式血漿分離法的晚期或連續血漿分離法的下游區。為了減輕濃差極化缺陷，Solomon等在美國專利號4,212,742中揭示了使用多微孔濾過膜的濾過裝置。沿膜壁上游側表面的濾過流動通道從其流入端到流出端逐漸并均一地增寬，因此通過流動通道的層流懸液的膜壁剪切力沿著流動通道的長度逐漸而均一地變化，從流入端的最大值到流出端的最小值。設計和操作這樣的濾過單位有一些復雜的事項。另外，Solomon等裝置需要巨大的膜表面積來進行血漿分離，顯得不夠經濟可行。為了增加跨膜壓降以希望獲得更高的分離效率和較小的濃差極化作用，Fischel在美國專利號5,034,135，Schoendorfer在美國專利號5,194,145，Duff在美國專利號5,234,608，Fischel在美國專利號5,376,263，以及Brown在美國專利號5,529,691中，都揭示了包括高轉速液流來獲得離心力以增加跨膜壓降的血液分離系統。在高速離心旋轉期間，一部分細胞成分會意外地留在旋轉裝置或濾膜孔內較長時間，并可導致溶血、細胞損害或濾膜堵塞。對于離心型分離過程，血液濃縮部分的細胞成分受到局部剪切力最高的是在分離儀器的最外圍，比如旋轉型裝置等。要求旋轉分離器最外部適當的剪切力顯然限制了分離儀器或旋轉器的大小，即容量。離心型分離儀器一般也具有濃差極化的缺點。另一方面，為了在血漿分離過程中產生足夠的局部流速以及局部剪切力，Duggins在美國專利號4,735,726中揭示連續血漿分離的方法，包括在微孔膜上以往復式脈動血流模式處理血液。已知脈動血流會引起一定程度的湍流，因為脈流速度不斷變化，這可能會引起細胞損壞和濾膜堵塞。Duggins揭示一種損傷控制法來彌補連續血漿分離法中脈動血流的缺點，通過在每次正反流動期間降低跨膜壓差到低于零。這種反復轉換跨膜壓差的額外設備和控制機理使得這種方法在經濟上不夠吸引人。艾滋病(獲得性免疫缺乏綜合征)是25到44歲美國人的突出的死因之一。大多數研究人員相信HIV(人類免疫缺陷性病毒)引起了艾滋病。病毒以兩種形態存在于患者的血液循環。1種形態是游離于細胞外的病毒或具有脂質包膜的成熟病毒，另一個形態是細胞相關的病毒或者在本受感染細胞內的復制病毒。美國疾病控制中心(CDC)對艾滋病的定義包括兩個因素HIV陽性以及CD4(T-細胞)計數在200以下或存在一種或以上機會感染。該病自開始以來，全世界大約四千七百萬人已經感染上HIV。病毒攻擊免疫系統使人體易患各種致命的疾病和癌癥。在免疫系統完整的患者中不引起嚴重疾病的普通細菌、真菌、寄生蟲，可能在艾滋病患者中引起致命性疾病。根據美國專利號5,419,759，典型艾滋病的特點在于體重減輕、發熱、劇烈頭痛、頸部僵直、關節痛，以及皮疹。病毒實質上是細胞內寄生物，為了生存和繁殖穿透并感染寄主細胞。脂質包膜具有糖蛋白釘突，提供了穿透并感染白細胞的方法。病毒在受感染細胞內復制，產生具有脂質包膜的成熟病毒和糖蛋白釘突，從受感染細胞的膜上發芽。這些成熟病毒依次穿透和感染剛從造血系統釋放的新的健康細胞，惡性循環就發生了。T細胞(或T-淋巴細胞)是在免疫系統中起重要作用的白細胞。有兩種主要類型的T細胞。一類在其表面具有稱為CD4的分子。這些“輔助”細胞安排機體對某些微生物如病毒的反應。另一種T細胞，具有稱為CD8的分子，摧毀被感染的細胞并產生抗病毒物質。目前人類認識的HIV入侵的目標宿主細胞包括CD4T-淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和結直腸細胞。HIV能把本身粘附在CD4分子上，使病毒進入和感染這些細胞。即使在HIV感覺良好、沒有癥狀的時候，每天有數十億的CD4 T細胞被HIV感染和摧毀，又有數十億CD4 T細胞產生來代替它們。其他性傳播疾病包括人乳頭狀瘤病毒和乙型肝炎病毒，分別與宮頸癌和肝細胞癌有關。Naficy在美國專利號5,419,759和5,484,396中(兩者全部內容均作為參考文件列入此處)，揭示HIV是一種包膜病毒，其外膜具有脂質。Naficy也揭示使用二乙醚溶解或破壞HIV的脂質包膜，從而破壞糖蛋白釘突，使病毒不能穿透和感染健康細胞。較早時，Cham在美國專利號4,895,558中(全部內容作為參考文件列入此處)，揭示使用連續流動系統將動物血漿去脂的方法，使用脂溶劑將血漿去脂，首選的溶劑為二異丙醚。Cham在美國專利號RE37,584中(全部內容作為參考文件列入此處)，揭示一種去病毒血漿的溶劑提取法對于分離病毒血漿，其中適當的溶劑包括碳氫化合物、乙醚和酒精的混合物。雖然在先有技術中已知酒精、乙醚、碳氫化合物或其合用在血漿分離病毒中是可行的，但是上面所引的先有技術均未揭示軌道運動下具有最佳局部剪切力以及HIV去脂療法所要求的合格流出量的分離設備和方法。Hildreth在美國專利申請出版物2002/0128227和出版物2002/0132791中(全部內容均作為參考文件列入此處)揭示用β-環糊精降低性傳播病原體傳播(通過接觸病原體或病原體易感細胞)風險的方法；在使用含β-環糊精藥物的患者中降低性傳播病原體在患者間傳播(通過接觸病原體或病原體易感細胞)風險的方法。降低性傳播病原體在病人之間傳播的危險性是很重要的。但是，治療已經感染性傳播病原體的患者同樣重要甚至更重要。Hildreth沒有揭示治療感染性傳播病原體的患者或對病原體敏感細胞以擴展患者生活質量的方法或系統。McBumey等在美國專利號6,548,241和美國專利申請出版物號2003/0186213中(兩者全部內容均作為參考文件列入此處)，揭示一種血小板/添加物溶液，包含重碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖和滅活病原體的光敏劑。一個實施例是將溶液與光敏劑(首選7,8-二甲基-10-核糖醇基-異咯嗪)一起放在透光容器中，如血袋，當暴露于光輻射時進行攪動。因此，有一種未滿足的臨床需求，需要一種經濟有效的血漿分離法和在體外病原體減滅系統中的去病毒方法，使細胞損傷最小，而增加回輸所需的合格流出量。這可以通過控制含軌道運動設備系統的局部流速和局部剪切力來完成，減少或消除傳統分離設備裝置中遇到的有害湍流、濃差極化，或不完全液體-液體混合等問題。
本發明的摘要總的來說，本發明的目的是提供一種增強血漿分離的方法和改進設備。本發明的另一個目的是提供一種改進的分離設備，用于血液分離、自體輸血的細胞清洗、骨髓輸注、外周干細胞輸注，體外病原體減滅系統，等等。本發明的進一步目的是提供一種過濾系統和方法，包括含濾液和微粒成分的液體供給。“微粒成分”在此廣義上是指液體供給中除濾液以外的殘留物質。增強連續血漿分離法伴隨有不斷地補充血液供給通過濾過室達到分離血漿成分和細胞成分。血液基本上以平行方式通過濾膜平面，流速足以產生10到2,000dynes/cm2的跨膜切應力，較佳的范圍是大約100到1,000dynes/cm2。一方面，濾膜的孔徑大小，孔隙形狀，以及細胞親合力足夠允許血漿成分通過而留下細胞成分。一般地，對于血漿或者血小板分離較佳的孔徑大小從0.2到1.0微米。應用大約10mmHg到1,000mmHg的跨膜壓將血液供給分離成細胞成分和血漿成分。借助膜的軌道運動，可以控制局部流速和切應力，引起一個窄范圍的跨膜壓，具有低溶血和低堵塞的傾向。為了實現增強血漿分離，過濾系統可以包含一個中空的濾過室，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲環形密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個缺口。這個過濾系統還包括液體供給裝置以供給含濾液和微粒成分的液體；引導液體供給進入中空內部的裝置；以及濾液采集裝置以引導通過濾膜的濾液進入采集裝置；微粒成分采集裝置將液體供給的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室。第二濾板包括將濾液與微粒成分分離的濾膜，并且第二濾板與一個非旋轉的驅動結構可分離性結合，這個驅動結構控制第二濾板以第一濾板為軸軌道運動。“軌道運動”這個術語在這里用來指在兩點間連續的來回運動，其中向后運動的路線可能或者部分地與向前運動重疊或不重疊。但是，在本專利申請中，“軌道運動”的所指和定義不同于“旋轉”。“旋轉”定義為所有粒子以共同角速度環繞一個公共軸的運動。(Webster's New CollegiateDictionary,G & C Merriam Co.1980)在一個較佳實施例中，血液濾過設備可以包含一個中空的濾過室，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲環形密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個缺口；第二濾板包括將血漿成分從血液中分離的濾膜，并且第二濾板與一個非旋轉的驅動結構可分離性結合，這個驅動結構控制第二濾板以第一濾板為軸軌道運動。這個血液濾過設備系統還包括引導血液供給進入濾過室缺口的裝置；引導通過濾膜的血漿成分進入采集裝置的裝置；以及將液體供給的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室的裝置。另一方面，濾膜裝置包括兩個或更多個間隔一定距離的濾膜，具有不同的分選特征用于分離多種成分。多種成分的一個例子是包括紅細胞、白細胞、血小板、血漿及其他微量組分的血液。在另一個較佳實施例中，用于從血液供給中分離濾液的血液過濾方法包括以下幾個步驟(a)將血液供給送入中空的濾過室，濾過室由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲環形密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個濾過室缺口；第二濾板包括將濾液成分從血液中分離的濾膜裝置，這里第二濾板與一個非旋轉的驅動結構可分離性結合，這個驅動結構控制第二濾板以第一濾板為軸軌道運動；(b)非旋轉的驅動結構啟動第二濾板的軌道運動，引起濾液從血液供給的增強分離；(c)采集通過濾膜的濾液成分；(d)從濾過室缺口將血液的殘留成分排出濾過室。血液供給可包括從紅細胞、白細胞和血小板組成的組中挑選的任何一種成分。一方面，處理病毒感染血液(包括但不限于HIV感染和具有脂質包膜和糖蛋白包裹的釘突的包膜病毒引起的艾滋病)的方法包括用至少一個具有軌道運動的適當分離膜的分離濾過室將血液供給分離為基本上無感染的成分以及包括血漿和白細胞的感染成分。該方法還包括用去病毒劑將脂質相關病毒除去，然后恢復為無毒血漿用于回輸。術語“去病毒’’在此指的是消除或凈化病毒毒性作用的手段。去病毒的目的是使病毒感染物質的毒性降低，不一定清除只包括非毒性的病毒體。本發明的一些方面涉及體外病原體減滅系統，包括從患者抽血的裝置，將血漿成分從血液中分離的裝置，滅活血漿成分中病原體的裝置，以及將處理后的血漿成分回輸給患者的裝置。在一個實施例中，將血漿成分從血液中分離的裝置包括以濾膜裝置軌道運動為特征的血液濾過設備。在另一個實施例中，滅活病原體的裝置包括增加至少一種光敏劑到血漿成分中，并使病原體在有效量輻射下光敏滅活。本發明的一些方面與體外減輕患者病原體負荷的方法有關通過將血漿成分從血液中濾過的血液濾過設備過濾患者的血液；血漿成分通過病原體減滅裝置以減少血漿成分中的病原體負荷；將患者血液的細胞成分回輸給患者。在一個實施例中，濾過步驟通過血液濾過設備進行，濾過設備包括一個中空的濾過室，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成1個缺口；引導血液進入濾過室缺口的裝置；第二濾板包括將血漿成分從血液中分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，這個驅動結構控制第二濾板以第一濾板為軸軌道運動；采集裝置；引導通過濾膜的血漿成分到采集裝置的裝置；以及將血液的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室的裝置。本發明的一些方面是提供了生物性分離和治療的設備系統和方法，比如血小板采集、病毒顆粒去毒/清除、細胞清洗和干細胞選擇處理、骨髓凈化、紅細胞采集、自體輸血、自身免疫病治療、選擇性大分子去除、毒素去除、低密度脂蛋白去除、體外血漿去脂、體外病原體減滅系統、HIV治療，等等。
插圖的簡要描述通過以下示范性實施例的詳細說明，參照所附的插圖，本發明的附加目的和特征將更明顯，發明本身將得到最好的理解。

圖1是增強的血液分離過程示意圖，使用分離濾過室，包括本發明的軌道運動下的濾膜。圖2是增強的血液分離過程的說明性裝置，使用分離濾過室，包括本發明的軌道運動下的濾膜。圖3是血液濾過設備的透視圖，包括具有濾膜的分離濾過室。圖4是圖2中1A-1A部分的分離濾過室底視圖。圖5是用于HIV感染患者或其他自身免疫患者的分離和處理系統的進一步示意圖。圖6是根據本發明原則，用于血漿去病毒的聯合分離濾過室系統的實施例。圖7是根據本發明原則，用于血漿去病毒的聯合分離濾過室系統的另一個實施例。圖8是血液濾過設備的透視圖，包括具有2個濾膜的分離濾過室。圖9是用于體外病原體減少或滅活系統的分離和處理系統的示意圖。
示范性實施例的詳細說明關于圖1-9，顯示的是增強的血液分離過程實施例，使用分離濾過室系統，包括本發明的軌道運動下的濾膜室和/或治療室。增強的分離過程尤其適合于血漿分離法及其他醫學應用，例如血液分離、自體輸血、骨髓輸注、外周干細胞輸注、HIV去除、全身去脂、血漿去病毒、病原體滅活，等等。圖1顯示增強的血液分離過程示意圖，使用分離濾過室，包括本發明的軌道運動下的濾膜。血液供給12到設備11可包含新鮮全血、解凍血液、或部分分離的血液如含血漿的白細胞。血液供給通過血流泵控13或其他引導血液進入分離濾過室11的裝置送到分離濾過室11。為預防血液供給凝血，抗凝劑14可以在血液供給輸送管道的適當點上選擇性地加入血液供給中。同樣地，鹽水或靜脈補液15可以在血液輸送步驟中或回輸過程中選擇性地加入。本發明的血漿分離期間一般維持正性壓力。較佳跨膜壓差在10至1000毫米汞柱范圍內。壓差由血流泵控13、濾液流出泵控16和/或回流泵控17的流速控制。在濾膜的對側收集血濾液18，濾液收集裝置完全與血液供給隔離。通過濾液流出泵控16或其他引導血漿成分通過濾膜的裝置從分離濾過室11收集濾液。通過選擇性回流泵控17或其他將血液殘留成分引出濾過室的裝置從分離濾過室11回收血液濃縮物19或細胞成分。跨濾膜壓降可以通過調整一個或多個流量泵控13、16和17來調整，或通過提供自動調節機制來調整。壓力降可以選擇性應用壓差指示計來測定和/或通過自動調節機制來控制。圖2顯示增強的血液分離過程的說明性裝置，使用分離濾過室，包括本發明的軌道運動下的濾膜。血漿分離裝置包括可滑出的支持裝置3或置于任何方便的部位且可拆卸可移動的血液濾過設備2。本支持裝置3包括多個支持柱31和一個可旋轉裝置34，產生軌道運動通過非旋轉結構33到血液濾過設備2。可旋轉裝置34可以從包括可旋轉磁力馬達、可旋轉機械馬達等的組中選出，這里可旋轉裝置34通過附著點35牢固地附著于支持裝置3。每個支持柱31都有幾個抓腳32A、32B，以便當可移動的血液濾過設備2放入支持裝置3時可以牢固可靠地將血液濾過設備2固定在位置上。抓腳32A、32B通常具有彈簧樣裝置，以便當可移動的血液濾過設備2需要移出支持裝置3時可以將其釋放出來。支持柱31的設計可以使血液濾過設備2在放入抓腳32A、32B時始終不會因可旋轉裝置34而引起過度振動。分離濾過室4密封相當好，可防滲漏，可以水平、垂直或成任何角度安裝。但是，出于節省空間的目的并考慮到重力的因素，較佳的裝置是水平分離濾過室與垂直非旋轉結構33可分離性結合。在一個說明性的示范中，機械馬達被用作可旋轉的裝置34。一根長桿的一端固定于機械馬達的軸上，長桿的這端具有一個凸輪。非旋轉的驅動結構33與凸輪的邊緣緊密接觸，并與可旋轉裝置34間接結合，產生第二濾板軌道運動。因此，當凸輪旋轉時，非旋轉驅動結構33呈軌道運動。軌道運動的頻率與馬達的轉動頻率有關，而軌道運動的偏心距離與凸輪的直徑和形狀有關。圖3顯示血液濾過設備2的透視圖，包括具有濾膜24的分離濾過室4。這個血液濾過設備2包括分離濾過室4，引導血液供給進入濾過室缺口的裝置26，引導剛剛通過濾膜的血漿成分進入采集裝置的裝置27，以及將液體供給的殘留成分從濾過室缺口引出分離濾過室4的裝置28。分離濾過室4包含一個中空的內部5，由第一濾板21和第二濾板22以及第一濾板21第二濾板22之間的可彎曲環形密封元件23包圍，其中第一濾板21與第二濾板22基本平行或成銳角，與中空的內部5形成一個缺口。第二濾板22包括將血漿成分與血液分離的濾膜裝置24，第二濾板22與一個非旋轉的驅動結構33可分離性結合，這個驅動結構控制第二濾板22以第一濾板21為軸進行軌道運動。濾過室4通常可與非旋轉的驅動結構33分離。引導血液進入濾過室缺口的裝置26的位置可以從包括第一濾板中心、第一濾板外圍、以及第一濾板一角所組成的組中選出。同樣，引導血漿成分進入采集裝置的裝置27的位置可以從包括第二濾板外圍、第二濾板中心、以及第二濾板一角所組成的組中選出。以上位置由血液濾過設備的應用、設計和結構決定。在一個較佳的水平分離濾過室4裝置中，引導血液供給12進入濾過室缺口的裝置26可以從分離濾過室頂部向下通向濾膜24或從分離濾過室底部向上通向濾膜。為了維持細胞成分在重力作用下呈懸浮狀態，血液供給向上通向分離膜的裝置可能較佳。在一個較佳實施例中，第一和第二濾板之間的銳角在1-40度之間，以使濃差極化作用最小化。銳角可能在1-15度范圍內較佳。銳角可以從兩個濾板的一邊到另一邊測量，也可以從濾板的中心到外圍或用其他任意方式測量。可彎曲的密封元件23、23A可以從硅樹脂、聚氨基甲酸酯、橡膠、尼龍、聚氯乙烯、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、它們的混合物以及它們的共聚物所組成的組中選擇。本發明的可彎曲環形密封元件指的是可彎曲、不透水的密封材料，以使第二濾板22能夠以第一濾板21為中心軸進行軌道運動。濾膜裝置24(比如用于將血漿成分從人體血液中分離的濾膜)可以從包括尼龍膜、聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚酰亞胺膜、卵形孔膜、微加工膜、周圍有槽的膜以及上述的混合等等。在一個較佳實施例中，濾膜裝置24在第二濾板22外圍部分地附著于第二濾板22，使得濾膜24以下的空間沒有流體通道進入濾過室內部5，除了濾膜24本身。第二濾板22的外圍25通過彈性密封物質23A與可彎曲環形密封元件23相連，使得兩個濾板21、22可以相互之間進行軌道運動，而不是旋轉。為了使分離效率最大化，分離濾過室可以為圓形或其他適當的形狀以利用第二濾板的軌道運動。濾膜也可以為圓形或其他適當的形狀。濾膜及其分離血液供給或其他含溶質液體的性質為掌握普通技術者所熟知。本發明的濾膜24的主要目的是液體的一種成分和其他成分分離開來。本發明的一個方面是在濾膜上加涂或牢固地加載一種基質以增強分離。一個例子是在濾膜上涂肝素，能夠減少所有粘附在濾膜上的凝塊或血小板。本發明的另一方面，在有效的抗原去除中，用抗體作為基質，能夠選擇性地與相應抗原結合。第二濾板22的內表面朝向濾膜24的下游側，可以加肋片和/或嵌釘。這樣改造允許血漿成分通過濾膜裝置后進入內表面的肋片和/或嵌釘之間的空間，然后進入采集裝置27。肋片的類型可以選擇為同心圓形、六角形、正方形等。嵌釘在第二濾板的內表面上可以為任何形式。在另一個實施例中，濾膜24的中間部分與第二濾板22的內表面分開。可以選擇性地提供一個振動裝置，引起濾膜中間部分振動，以使血液濾過期間濾膜堵塞最小化。振動裝置可以包括一個電磁結構。為了獲得最佳的血漿過濾，濾膜通常具有大約0.1-30μm的孔徑大小，較佳的大約是0.2-1.0μm。較佳的孔徑大小范圍大約為0.4-0.6μm。孔徑大小的選擇可以根據特定分離過程的目標而改變。示范的濾膜具有較佳的軌道運動血漿分離性質，是從Gelman Sciences，Inc.公司市購的HT450聚砜膜，聚酯和聚碳酸酯膜從Nuclepore公司市購。濾過室缺口可以在0.001和0.1英寸之間，以產生對血漿濾過法最佳的局部流速和局部剪切力。較佳的濾過室缺口范圍大約為0.03到0.06英寸。本發明之增強濾過法的最佳剪切力歸因于濾過室缺口、液體供給和流出濾液的流速、軌道運動特征的綜合，而軌道運動特征可包括軌道頻率、軌道距離和軌道方式。較佳的剪切力范圍大約為100到1,000dynes/cm2。另一方面，濾膜裝置包括兩個或更多個間隔一定距離的濾膜82、83，具有不同的分選特征用于分離多種成分。多種成分的一個例子是包括紅細胞、白細胞、血小板、血漿及其他微量組分的血液。圖8顯示血液濾過設備2的透視圖，包括具有兩個濾膜82、83的分離濾過室81，這里還包括引導血液供給進入濾過室缺口的裝置26，引導通過第一濾膜82的白細胞成分進行處理或治療的裝置85，引導通過第二濾膜83的血漿成分進入采集裝置的裝置86，以及將液體供給的殘留成分(主要是紅細胞)從濾過室缺口引出分離濾過室81的裝置84。圖4顯示圖2中1A-1A部分或圖8的81部分的分離濾過室4底視圖。非旋轉驅動結構33具有2個以上結合部分36，與分離濾過室4的第二濾板22可分離性結合，引起第二濾板22以第一濾板21為軸進行軌道運動。軌道運動可以從順時針運動，逆時針運動和上述綜合中選擇。偏心軌道運動的距離一般在0.001到1.0英寸的范圍內。較佳的是偏心軌道運動距離在大約0.05到0.5英寸范圍內。在進一步實施例中，軌道運動頻率可以在100到50,000周/分范圍內。軌道運動頻率在1,000到20,000周/分范圍內較佳。軌道運動可以從環形運動、橢圓形運動、花生形運動、梨形運動以及不規則形運動中選擇。在應用中，血液過濾法用于將濾液從血液供給中分離包括以下幾個步驟(a)將血液供給輸送入包括從血液中分離濾液成分的濾膜裝置的分離濾過室；(b)開始濾膜的軌道運動以獲得濾液從血液供給的增強分離；(c)采集通過濾膜的濾液成分；(d)從分離濾過室輸出血液的殘留成分和/或回輸給供者。聯合分離濾過室系統為了將這里揭示的血液成分分離的特殊軌道運動用于隨后的去病毒處理，圖5顯示聯合分離處理系統的進一步示意圖，用于治療病毒感染患者或其他需要血液成分回輸的患者。本發明擬減活的病毒可包括HIV病毒、艾滋病病毒、人體乳頭狀瘤病毒、乙型肝炎病毒、免疫缺陷病毒、嗜T淋巴細胞病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、流感病毒，等等。如圖1顯示和描述，來自患者10的血液供給12被引入分離濾過室11。血液的抽取是通過插入右肘前靜脈的針或導管完成。處理后血液的回輸也是用針或導管插入左肘前靜脈完成。聯合分離濾過室系統41(圖5中虛線包圍內)包括分離濾過室11和去病毒室42。從系統41的分離濾過室11引出的血液濃縮物19基本上無病毒。在一個圖示方面，去病毒室42A和分離濾過室11A是圖6聯合系統51的組成部分。在另一個圖示方面，去病毒室42B和分離濾過室11B構成圖7聯合系統61的兩個部分。一方面，血濾液18可包含感染血漿，其中含有未與細胞結合的病毒和/或含復制病毒的受感染細胞。血濾液被引入圖5的去病毒室42，去病毒劑(DA)43也被引入去病毒室42，與感染血漿緊密混合并進行去病毒。在一個首選方面，分離病毒室42在本發明的軌道運動下，具有最佳的局部剪切力和合格的混合/去病毒。一方面，去病毒劑包括碳氫化合物、乙醚、酒精，及它們的混合物。另一方面，去病毒劑包括γ-環糊精、β-環糊精、α-環糊精、其類似物和衍生物。再另一方面，去病毒劑包括碳氫化合物、乙醚、酒精、β-環糊精及其類似物和衍生物的混合物。Hildreth在美國專利申請出版物2002/0128227和出版物2002/0132791中(全部內容均作為參考文件列入此處)揭示用β-環糊精降低性傳播病原體傳播(包括接觸病原體或病原體易感細胞)風險的方法；病原體是一種包膜病毒，從以下選出免疫缺陷病毒、嗜T淋巴細胞病毒、皰疹病毒、麻疹病毒和流感病毒。用β-環糊精(和/或α-環糊精，γ-環糊精)的血漿去病毒過程是在去病毒室42進行，在那里β-環糊精干擾包膜病毒，阻斷病原體感染敏感細胞的能力。去病毒劑β-環糊精β-環糊精在藥物組成中廣泛地被用作增溶劑、穩定劑，以及惰性受體(見美國專利號6,194,430、6,194,395，以及6,191,137，每個均作為參考文件列入此處)。β-環糊精是含7個α-(1，4)-D-吡喃型葡萄糖單位的環狀化合物，作為絡合劑可以形成包合絡合物并具有伴隨的溶解性質(見美國專利號6,194,395；又見Szejtli，J.Cyclodextrin Technol.1988)。如此處所揭示，β-環糊精也能破壞細胞膜的包膜脂質從而阻斷性傳播病原體通過易感細胞的細胞膜。用2-羥丙基-β環糊精(2-OH-βCD)例解本發明的組成和方法。但是，任何β-環糊精衍生物均可用于本發明的組成或方法，只要這種β-環糊精衍生物能破壞對性傳播病原體易感細胞膜的包膜脂質(即脂質筏)而不引起不良副作用。β-環糊精能部分去除細胞膜的膽固醇，在這方面不同的β-環糊精具有不同的去除作用。例如，甲基β-環糊精非常快速有效地從細胞膜去除膽固醇，結果對細胞產生毒性，因為細胞膜的完整和活力需要膽固醇。相比較而言，β-環糊精衍生物如2-OH-βCD可以有效地從細胞去除膽固醇而不產生過度的毒性。因此，可以認為對本發明的組成或方法有用的β-環糊精(α-環糊精，或γ-環糊精)是一種可以去除一定量的膽固醇，足以破壞包膜脂質，而基本上不減少細胞活力的環糊精(例見，Rothblat和Phillips，J.Biol.Chem.2574775-4782，1982，作為參考文件列入此處)。對本發明有用的β-環糊精包括，例如，β-環糊精衍生物，羥基由以下基團代替烷基，羥烷基，羧烷基，烷羰基，羧烷氧烷基，烷羧氧烷基，烷氧羧烷基或羥-(單或多烷氧基)烷基等等；其中每個烷基或烯烴基部分包含大約6個碳原子。可用于本發明的替代β-環糊精包括，例如，聚醚(例見，美國專利號3,459,731，作為參考文件列入此處)；醚類，一個或多個β-環糊精羥基的氫原子被C1到C6烷基、羥C1-C6-烷基、羧基C1-C6-烷基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基，或其混合醚替代。在這種替代的β-環糊精中，一個或多個β-環糊精羥基的氫原子可以被C1-C3烷基、羥C2-C4烷基，或羧基C1-C2烷基替代，例如甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基。應該承認“C1-C6烷基”包括具有從1到6位碳原子的直鏈和支鏈飽和烴。β-環糊精醚的實例包括二甲基β-環糊精。β-環糊精聚醚的實例包括羥丙基-p-β-環糊精和羥乙基-β-環糊精(例見，Nogradi，“Drugs of the Future”9(8)577-578，1984；Chemical andPharmaceutical Bulletin 281552-1558，1980；Yakugyo Jiho No.6452(Mar.28，1983)；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19344-362，1980；美國專利號3,459,731；EP-A-0,149,197；EP-A-0,197,571；美國專利號4,535,152；WO-90/12035；GB-2,189,245；Szejtli，"Cyclodextrin Technology″(KluwerAcademic Publ.1988)；Bender et al.，"Cyclodextrin Chemistry″(Springer-Verlag，Berlin 1978)；French，Adv.Carb.Chem.12189-260；Croftand Bartsch，Tetrahedron 391417-1474，1983；Irie et al.，Pharm.Res.5713-716，1988；Pitha et al.，Intemat′l.J.Pharm.2973，1986；美國專利號5,134,127A；美國專利號4,659,696和4,383,992，均作為參考文件列入此處；又見美國專利號6,194,395)。本發明的一些方面提供了病原體-減滅裝置，包括將一定數量環糊精加入血漿成分一定時間，足以使本病原體失去活性，其中環糊精從α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精及其衍生物中選出。另外，本發明的一些方面與病原體減滅裝置有關，包括將一定數量克拉屈濱(cladribine)加入血漿成分一段時間，足以使本病原體失去活性。血漿去病毒后，去病毒劑在圖5的裝置44中從處理后的血漿(即去病毒濾液47)分離，去病毒劑回收45、銷毀46或適當處理去除病毒后再循環49。濾液/DA分離步驟44可以通過真空蒸餾、液-液提取法、吸附分離、或其他已知技術進行。為了使污染DA再循環而進行的處理可以通過真空蒸餾、濾過、消毒、或其他已知技術進行。去病毒濾液47通過一個裝置48適當及時采樣和監測，比如氣相色譜法或其他適當器材以確保去病毒濾液47滿足回輸或其他醫療目的的要求。去病毒濾液47可以選擇性地回輸給患者10。鹽、營養成分、或靜脈補液可以加入回輸液中，如血液濃縮液19或去病毒濾液47。圖6顯示根據本發明原則用于血漿去病毒的聯合分離濾過室系統51的一個實施例，系統51包括一個上濾過室11A和一個下濾過室42A，由濾膜24隔開。在另一個方面，如圖8中包括兩個以上濾膜的系統也適用。聯合濾過室系統51可以包括引導血液供給進入濾過室缺口的裝置26，將去病毒劑(DA)43輸入去病毒室42A的裝置52，引導去病毒血漿成分與去病毒劑43一起進入濾液/DA分離裝置44的裝置53，以及將血液殘留成分(即血液濃縮物19)從濾過室缺口引出分離濾過室11A用于回輸或其他目的的裝置28。在這個系統中，上面的血液分離濾過室11A和下面的去病毒室42A是聯合系統51的組成部分。兩室具有相同的軌道運動，通過非旋轉結構33到血液濾過設備2所產生，如圖2中清楚描述的一樣。可旋轉裝置34可以從可旋轉磁力馬達、可旋轉機械馬達等中選出。在結構設計中，上述圖6說明的裝置26、28、52和53的位置由應用、工程因素和血液處理設備51的結構來確定。在一個較佳的水平分離濾過室51裝置中，引導血液供給12進入分離濾過室11A的裝置26可以從分離濾過室頂部向下通向濾膜24或從分離濾過室底部向上通向濾膜24。為了維持細胞成分在重力作用下呈懸浮狀態，血液供給向上通向分離膜24的裝置可能效果最佳。圖7顯示聯合分離濾過室系統61的另一個實施例，根據本發明的原則用于血漿去病毒，系統61包括11B、42B兩個室，通過含分離濾過室11B濾膜裝置24的病毒感染血漿成分的裝置27相連。裝置27充當不相連的去病毒室42B的輸入流。11B和42B的每個室都可以由其各自的軌道運動驅動裝置支持和供能，分別如箭頭71、72所示。分離濾過室11B的軌道運動71和去病毒室42B的軌道運動72可以在方向、幅度、速度、角度或其他特征方面相似或不同。如圖7所示，聯合系統61包括與圖3所示相似的分離濾過室11B和含DA輸入裝置62的去病毒室42B、引導去病毒濾液與污染DA一起進入濾液/DA分離裝置44的裝置63(圖5)。一方面，當去病毒室42B進一步裝備適當的真空分離裝置時，也提供汽化DA的選擇性輸出裝置64。可向去病毒室42A、42B提供輕度的加熱或冷卻，用于增強安全操作。由于一些DA的揮發性，室42A或42B在低于室溫的溫度下(即比室溫低幾度)對于去病毒過程可能更有效。一個實例是比室溫低2-5℃。在某個方面，去病毒室42B可以傳統的液-液提取室或其他與本發明的革新分離濾過室11B相連的適當裝置。傳統的體外方法和液-液混合方法已為長于此項技術的人所熟知，例如腎透析法、血液氧化法、美國專利號5,971,948的血液搶救法、美國專利號5,484,396的去脂方法，美國專利號RE37,584的溶劑萃取法，等等。他們都有一些缺點，如效率低、產品質量低，或操作復雜等。本發明提供了一種治療病毒感染患者的方法，該方法通過具有本發明的軌道運動的聯合室系統對血漿去病毒并殺死包膜病毒。根據本發明，擬進行去毒的病毒包括HIV病毒、艾滋病病毒、人體乳頭狀瘤病毒、乙型肝炎病毒、免疫缺陷病毒、嗜T淋巴細胞病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、流感病毒及其混合物。在某方面，根據本發明的原則用于血漿去病毒和HIV/AIDS治療的聯合分離濾過室系統51、61可包括一個以上分離濾過室和/或一個以上去病毒室。第一分離濾過室用于回收紅細胞，第二分離濾過室用于回收血小板，第三分離濾過室用于分離并處理病毒感染的白細胞，第四分離濾過室用于分離和處理含病毒血漿，等等，這些聯合有時是有利的。分離效率是選擇適當的濾膜大小和設置適當的本發明的軌道運動的主要的影響因素。為了提高去病毒室42A或42B的混合效率，來自去病毒室42A、42B的混合濾液/DA可以通過選擇性的出口裝置64或其他出口裝置，在進口裝置27或間隔一定距離的進口66回輸入去病毒室，進行再循環。Naficy在美國專利號5,419,759和5,484,396中(兩者全部內容均作為參考文件列入此處)，提出HIV是一種包膜病毒，其外膜具有脂質。本發明的一些方面提供體外病原體減滅系統，包括從患者抽血的裝置；將血漿成分從血液中分離的裝置；滅活血漿成分中病原體的裝置；以及將處理后的血漿成分回輸給患者的裝置。在血漿成分中滅活病原體的病原體減滅裝置可包括以一定數量加入血漿成分一段時間足以滅活病原體的有機溶劑，這些有機溶劑從乙醚、酒精、揮發性氯化烴類、丙酮和氯仿中選出，這些均為掌握普通技術者所熟知。治療性血漿分離法用于神經系統疾病“治療性血漿分離法”在這里指的是去除毒性或有害成分的方法，例如毒素、病毒顆粒、LDL(低密度脂蛋白)、代謝物質，以及與疾病有關的血漿成分如患者血液中的補體或抗體。治療性血漿分離法(也稱為“治療性血漿置換”)通過抽出血液，分離血漿與非血漿有形成分，將有形成分與置換血漿一起回輸給患者來進行。本發明的一個目的是提供一個方法，用于從患者抽出血液，分離血漿與有形成分，過濾有害成分如毒素、病毒顆粒、LDL(低密度脂蛋白)、代謝物質，以及與疾病有關的血漿成分如患者血液中的補體或抗體，并將有形成分與置換血漿一起回輸給患者，其中過濾步驟采用以本發明的軌道運動為特征的血液濾過設備。一方面，從血液中去除抗體及其他免疫活性成分的能力使治療性血漿分離法可用于自身免疫有關的神經系統病變。在本發明的某方面，通過在濾膜上加載抗體特異性抗原或對免疫活性成分特異的藥品從血液中去除抗體及其他免疫活性成分。據估計目前在美國每年進行的20,000到30,000例TPE(治療性血漿置換)的一半是用于神經系統疾病的患者。許多疾病，包括重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合癥，Guillain-Barré綜合癥等，起因于自身免疫過程。在自身免疫病變中，機體免疫系統錯誤地針對自身，攻擊自體的組織。這個過程中涉及的一些特化細胞可以直接攻擊組織，而其他細胞可以產生稱為抗體的物質在血液中循環并進行攻擊。針對機體自身組織產生的抗體被稱為自身抗體。Pages等在美國專利號5,971,948中(全部內容作為參考文件列入此處)，揭示一種用于流出血液的采集、洗滌和回輸真空驅動離心設備。Pages等設備的特點在于改進的離心碗，在其底部有一個封閉的孔，可以直接從碗中進行回輸，無需額外的回輸袋或反向泵。本發明的目的之一是提供一個治療患者自身免疫病變的方法，包括通過血液濾過設備過濾患者血液，這種血液濾過設備以本發明的濾膜裝置軌道運動為特征，將血漿成分從血液中濾過并將細胞成分回輸給患者。在本發明的進一步目的中，本方法包括從患者血液中去除自身抗體。增強分離法的去脂作用本發明揭示一種分離設備，具有適當濾膜的分離濾過室的軌道運動。在某方面，本方法可包括處理血漿并從血漿中去除LDL(低密度脂蛋白)而不接觸或損害血細胞或激活血小板。LDL分離通常可包括免疫吸附、硫酸葡聚糖吸附、肝素引起的體外LDL沉淀，以及脂蛋白直接吸附，分離設備具有基于濾膜的分離濾過室，采用本發明的軌道運動，能用于有效的LDL分離。在免疫吸附分離的一個實施例中，在本發明的分離濾過室濾膜上加載LDL特異性或LDL反應性免疫因子，LDL在通過濾膜時被LDL特異性或LDL反應性免疫因子有效吸附。在硫酸葡聚糖吸附的另一個實施例中，在本發明的分離濾過室濾膜上加載LDL特異性或LDL受體性硫酸葡聚糖，LDL在通過濾膜時被LDL特異性或LDL反應性硫酸葡聚糖有效吸附。在另一個肝素引起的體外LDL沉淀實施例中，在本發明的分離濾過室濾膜上加載LDL特異性或LDL受體性肝素，LDL在通過濾膜時被LDL特異性或LDL受體性肝素有效吸附。肝素引起的體外LDL沉淀分離可以進一步包括纖維蛋白原去除。Jaeger和同事(第73屆歐洲動脈粥樣硬化學會大會會議記錄#150，薩爾茨堡，奧地利2002年)關于H.E.L.P.(肝素介導的體外LDL/纖維蛋白原沉淀)分離用于治療彌漫性移植后冠狀動脈病引起的急性心肌梗塞報告，全部內容作為參考文件列入此處。Otto和同事(第73屆歐洲動脈粥樣硬化學會大會會議記錄#_185，薩爾茨堡，奧地利2002年)關于LDL分離引起的C反應蛋白長期減少導致心血管事件風險降低報告，全部內容作為參考文件列入此處。Konovalov和同事(第73屆歐洲動脈粥樣硬化學會大會會議記錄#259，薩爾茨堡，奧地利2002年)關于LDL分離引起冠狀動脈的動脈粥樣硬化斑塊穩定甚至逆轉報告，全部內容作為參考文件列入此處。Moriarty和同事(第73屆歐洲動脈粥樣硬化學會大會會議記錄#511，薩爾茨堡，奧地利2002年)關于H.E.L.P.(肝素介導的體外LDL/纖維蛋白原沉淀)分離用于降低膽固醇伴炎性標志減少和流變性改善，作為急性冠狀動脈綜合癥的早期干預報告，全部內容作為參考文件列入此處。Kostner和同事(第73屆歐洲動脈粥樣硬化學會大會會議記錄#754，薩爾茨堡，奧地利2002年)關于體外溶劑萃取方法從處理的血漿中去除基本上所有膽固醇和甘油三酯而不影響血液成分報告，全部內容作為參考文件列入此處。本發明的一個方面是提供患者血漿純化的方法，包括去脂和去除有害成分(例如毒素、病毒顆粒、代謝物質、病原體，以及與疾病有關的血漿成分如補體或抗體)，包括通過具有軌道運動的血漿濾過設備處理患者血漿并將處理后的血漿回輸給患者。HIV病毒和CD4監測醫生采用的試驗是在1立方毫米血液中計數CD4細胞的數目。健康、HIV陰性成年人的正常計數可以變化但是通常在600和1200個CD4細胞/mm3之間。有時，為了幫助理解絕對CD4計數的變化，醫生也可能同時評估CD4細胞在所有淋巴細胞中的比例。這被稱為CD4百分比。在HIV陰性人群，正常結果大約是40％。低于大約15％的CD4百分比被認為反映嚴重感染的風險。大多數HIV感染者發現其CD4計數隨時間下降。這種下降發生速度經常是可變的，但此計數仍可以長期相當穩定。定期測定CD4計數是有用的，有兩個理由首先，監測免疫系統；第二，幫助監測患者接受的任何治療的有效性。如果CD4計數持續低于350，免疫系統被輕度削弱，進一步下降的話患者感染的風險將逐步增加。如果降低到200-250以下，患者嚴重感染的風險將增加。此時，醫生應該給予藥物或治療以預防此種感染。如果CD4計數開始快速下降或低于350，尤其是如果病毒負荷很高，可以希望考慮開始抗HIV治療。如果CD4計數低于250-200，推薦患者開始抗HIV藥物或本發明的去病毒治療。抗HIV藥物或治療的作用之一是可以提高免疫系統狀態，即粗略地反映在CD4計數增加。證據顯示細胞對抗感染的能力也提高了。采取抗HIV治療時監測CD4計數變化可以幫助患者決定治療是否有效。HIV以外可以影響CD4計數的因素包括感染、吸煙、應激以及檢測血樣的實驗室。因此，監測CD4計數隨時間變化的趨勢非常重要，而不應過多強調可能誤導的單次試驗。本發明一方面是提供一種通過CD4計數監測去病毒方法有效性的方法，另一個方面是提供一種方法，繼續去病毒方法直到CD4計數顯著增加。CD4計數增加至少10是適宜的，至少50是效果更顯著。增強分離法的應用在本發明的一方面，增強分離法能夠進行合格的血小板采集，使用具有本發明軌道運動和適當濾膜的血液濾過設備，可以直接從全血采集血小板。本發明的另一個實施例是在前期分離過程中將細胞從全血供給中去除后，通過濾過不含細胞的血漿以促進血小板采集。在本發明的另一方面，用可以通過足夠量無病毒濾液的適當有效濾膜，增強分離法能夠進行合格的病毒顆粒去除，病毒顆粒可以因為其大小、形狀、對膜的親合力，或膜上的抗病毒涂層而被去除。在本發明的某方面，增強分離法能夠進行合格的細胞洗滌和處理，用于干細胞選擇和/或骨髓凈化，其中干細胞可以從骨髓或其他來源采集，使用以本發明的濾膜軌道運動為特征的濾過設備，濾過設備具有適當的濾膜以及至少一次有效的濾過步驟允許采集足夠量干細胞。在一個實施例中，每個濾過步驟可以包括一個適當的濾膜用于特殊的濾過需要。本發明的目的之一是提供一個洗滌患者細胞的方法，包括將液體供給引入具有適當濾膜，以軌道運動為特征的濾過設備，液體供給包括細胞成分和濾液；處理通過濾過設備的液體供給；從濾液分離細胞成分；以及采集凈化的濾液。本發明的另一個目的是提供第二液體供給，包括分離的細胞成分與適當的濾液引入具有第二濾膜，以軌道運動為特征的第二濾過設備，用于增強細胞洗滌。在本發明的另一方面，增強分離法能夠進行合格的紅細胞采集，使用具有本發明軌道運動的血液濾過設備，適當濾膜的設置和大小用于單步或分步濾過將紅細胞從全血分離。本發明的增強濾過法也適用于手術期間自體輸血，將紅細胞、白細胞和血小板回輸給患者。分步濾過通常通過將部分處理的濾液再循環到濾過設備進行。在本發明的進一步方面，膜表面可以改變，例如用肝素處理使血小板或纖維蛋白原通過而不堵塞膜孔。在一個實施例中，膜表面可以涂以抗體以選擇性去除液體供給中的相應抗原。在另一個實施例中，膜表面可以涂以抗原以選擇性去除液體供給中的相應抗體，例如用于自身免疫治療。多發性硬化(MS)是自身免疫疾病的一個例子。在另一個實施例中，通過改變膜的電荷特征或增加從液體供給中選擇性濾過特殊分子或微粒成分的功能基團如羥基，可以處理膜表面。體外病原體減滅系統(EPRS)體外病原體減滅(或滅活)系統(EPRS)在此指的是在體外體液系統中滅活至少部分病原體的系統。體外方法為長于此項技術的人所熟知，例如腎透析法、血液氧化法、美國專利號5,971,948的血液搶救法、美國專利號5,484,396的去脂方法，美國專利號RE37,584的溶劑萃取法、美國專利號6,548,241的光輻射法，等等。EPRS可適用于無細胞血漿或含白細胞血漿，隨后在回輸給患者之前去除處理的白細胞。在本發明的某方面，過程包括(1)通過分離裝置(例如美國專利號6,423,023的DC2000分離設備、Gambro BCT的Cobe Spectra設備與Baxter的Auto C設備，等等)從血液(或其他體液)分離血漿，(2)用己知的抗病原體藥品(抗體、補體、PRT、UV、可中和或抑制細胞結合的藥物)滅活病原體(HBV、HCV、HIV，等等)，(3)然后將血漿回輸入人體。進行這個過程的裝置可以與其他應用相連，如體外肝輔助系統，透析系統，或其他體外系統。圖9顯示用于體外病原體減少或滅活系統的分離和處理系統的示意圖。體外病原體減滅系統包括(a)從患者10抽出血液的裝置91；(b)從血液分離血漿成分18的裝置93；(c)在血漿成分18中滅活病原體的裝置95；以及將處理后的血漿成分97回輸給患者10的裝置99。在此，本系統也可以適用于處理來自供者的血液供給，而沒有抽出或回輸血液的直接步驟。在一個實施例中，補充的液體92如抗凝劑、鹽和/或營養成分可以適當地在系統的任何適當點加入系統。在另一個實施例中，滅活病原體的裝置包括加入至少一種光敏劑94到血漿成分18中并在有效量輻射下提供光敏滅活96，其中光敏劑為核黃素或從維生素B2、維生素K1、維生素K2、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K-S(II)、維生素L，以及咯嗪化合物中選出。在另一個實施例中，有效量輻射為至少1焦耳每毫升血漿成分，持續至少1秒輻射時間。將處理后血漿回輸給患者10的可選途徑98是與血液濃縮物19混合。在本揭示的一些方面，本裝置可以包括三個部分(1)分離裝置分離裝置用于從血液中分離血漿(或無有核細胞的液體)，例如美國專利號6,423,023或同時待決的申請美國序列號10/195,814的DC2000分離設備，(2)處理裝置包括用于加入抗感染化合物的小入口和可控制流速的處理通道(管、中空纖維、小袋，等等)，與可以透過光和/或輻射的物質混合，(3)回輸裝置細胞體液可以回輸到體內而沒有泄漏或回流的連接。在需要其他治療的場合，本裝置可以與其他治療裝置(例如體外肝輔助系統)相連。本揭示中的無細胞體液包括血漿，腹腔液和淋巴液。這里使用的分離方法包括濾過，其特征為濾膜分離，基于顆粒大小、濾膜材料(聚碳酸酯、尼龍、聚砜、聚酰亞胺)、濾膜孔徑大小(用于血漿采集時0.1-1μm)，以及濾膜裝置(中空纖維、管等)。另外，另一個分離方法是通過基于顆粒密度和顆粒大小的離心分離。能用的血漿分離系統可能包括但不限于Baxter的CS3000(離心)、Baxter的Auto C(用離心型旋轉膜濾過)、Heamonetics的PCS P2(離心)、Cobe Spectra(離心)，以及DC2000(用軌道振蕩運動濾過)。在本發明的一方面，血液攜帶的病原體包括病毒(例如HBV、HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、輪狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、細小病毒B19、Ebola病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、脊髓灰質炎病毒、登革熱病毒、流感嗜血桿菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等等)；真菌(例如曲霉屬，念珠菌屬，等等)；細菌(例如Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原體、結核分枝桿菌等等)。在本發明的另一方面，病原體減滅或滅活藥品從以下選出(1)病原體特異性抗體(人體IVIG、單克隆抗體、小鼠單克隆抗體人化單克隆抗體、遺傳工程抗體)，(2)補體，(3)輻射，(4)紫外線(UV)，(5)病原體減滅技術(如美國專利號6,548,241所揭示)，(6)抗感染藥物，如抗HIV-1藥物、抗HBV藥物、抗HCV藥物、抗真菌藥物、抗生素，(7)干擾素，(8)細胞因子，以及(9)阻斷病原體與靶細胞結合的藥品如金剛(烷)胺、干擾素，等等。在本發明的另一個方面，治療目標包括感染任何病原體的患者、由于HBV感染的慢性肝硬化患者、HIV-1患者、HCV患者、瘋牛病患者，以及滅活任何未知病原體以預防任何有害病原體的清除/預防目的。攻擊核酸的光敏劑是已知的一般技術。1994年8月30日授予的美國專利號5,342,752揭示利用基于吖啶染料的化合物以減少血液物質包括紅細胞、血小板和血漿蛋白的寄生污染。這些物質雖然毒性很低，但確實具有一些毒性，例如對紅細胞。授予Goodrich，Jr.等的美國專利號5,798,238揭示利用2-羥基喹啉和2-羥基喹啉化合物滅活病毒和細菌污染物。核黃素(7,8-二甲基-10-核糖基異咯嗪)已經證實能攻擊核酸。在Tsugita，A等(1965)，“在核黃素存在時核糖核酸的光敏滅活，”Biochimicaet Biophysica Acta 103360-363；Speck，W.T.等(1976)，“在核黃素存在時DNA光氧化的進一步觀察，”Biochimica et Biophysica Acta 43539-44中，討論了核黃素存在時，核酸的光改變。Kuratomi，K.等(1977)，“DNA和黃素之間相互作用的研究”Biochimica et Biophysica Acta 476207-217中討論了光黃素(7，8，10三甲基異咯嗪)與DNA的結合。在本發明中有用的光敏劑包括已知對滅活微生物有用的任何光敏劑。“光敏劑”定義為任何吸收一種或一種以上確定波長輻射并隨后利用吸收能進行化學加工的化合物。這種光敏劑的實例包括卟啉、補骨脂素、染料比如中性紅、次甲基藍、吖啶、甲苯胺、黃素(鹽酸吖啶黃)和吩噻嗪衍生物、香豆素、2-羥基喹啉、苯醌，以及蒽醌類。其他光敏劑在本發明中也有用，比如使用純態氧-依賴結構者。最佳的是內源性光敏劑。“內源性”指的是在人體或哺乳動物體內天然發現，或者是體內合成的結果或作為必需食物(例如維生素)攝取或體內代謝產物和/或副產品。這種內源性光敏劑的實例是咯嗪，如7，8-二甲基-10-核糖基異咯嗪(核黃素)、7，8，10-三甲基異咯嗪(光黃素)、7，8-二甲基異咯嗪(光色素)、異咯嗪-腺嘌呤二核苷酸(黃素腺嘌呤二核苷酸[FAD])、咯嗪單核苷酸(亦稱黃素單核苷酸[FMN]和核黃素-5-磷酸鹽)、維生素Ks、維生素L、它們的代謝產物和前體，以及napththoquinones、萘、萘酚及其具有平面分子構象的衍生物。"咯嗪"包括異咯嗪。實例1.治療應用一位HIV-1患者具有107copies/mL HIV-1病毒負荷和106copies/mL HCV病毒負荷。患者置于EPRS中。這個EPRS應用PRT(病原體減滅技術)滅活已知和未知的病原體。患者血液從左臂抽出，通過DC2000裝置或其他血液分離系統濾過將血漿與血液濃縮物分離。濃縮的血液回輸到體內。以每分鐘10到50mL的速度采集血漿。血漿引入一個塑料管內，以5crn/min速度流動。管的前端有一個小進口，可以打開加入抗感染藥。當血漿流過時，一個小裝置產生小湍流以產生混合。設置并調節管的長度以適應所需的誘導時間長度。處理完成后，將血漿回輸到體內。據報告，在核黃素/光處理6分鐘(最佳時間長度)后，血漿小袋的病毒負荷減少了10,000倍。在合理的時間框架內，可以調節流速和流量以處理相當于全身的血漿容量。預計每個處理循環可以減少5-10倍的病毒。這比任何簡單的(單獨)市售抗病毒藥物治療都好得多(干擾素治療過程6個月)。假設減少10倍，(因為本裝置是在循環中。速度只能和類似腎透析機去除毒性物質一樣)，治療是每兩天一次的。這個聯合治療是估計在5-10次治療后能減少病毒負荷10,000倍。雖然腎透析不便宜，但是它比標準抗病毒治療便宜和方便。本處理系統的潛在好處包括減少病原體再感染負擔，減少血液中病毒或其他有害微生物負荷，減少較小的感染引起的炎癥，縮短治療時間，降低成本，以及提高預后質量(損害較小，恢復較快)。本發明的一些方面提供體外病原體減滅系統，包括以下的聯合從患者抽血的裝置，將血漿成分從血液中分離的裝置，滅活血漿成分中病原體的裝置，以及將處理后的血漿成分回輸給患者的裝置。在一個實施例中，本系統進一步包括抗凝劑、營養成分或緩沖溶液。在另一個實施例中，滅活病原體的裝置包括加入至少一種光敏劑到血漿成分中，并使病原體在有效量輻射下光敏滅活。光敏劑可以包括核黃素、維生素B2、維生素K1、維生素K2、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K-S(II)、維生素L，以及咯嗪化合物。在一個較佳實施例中，有效量輻射為至少1焦耳每毫升血漿成分，持續至少1秒到10分鐘或更長的輻射時間。在血漿成分以薄層展開的情況下，對于加入核黃素的溶液，輻射的有效量大約為數焦耳每平方厘米。從上文描述中，可以認識到聯合系統具有增強分離濾過室，包括最佳局部剪切力的軌道運動下的濾膜和血漿去病毒(或去感染)裝置，已經顯示最大的合格流出量。當本發明已經參照特殊實施例描述時，該描述是對本發明的說明，不應看作是對本發明的限制。如附加的范圍所述，熟練掌握該技術的人可以進行各種改進和應用，而不偏離本發明的真實精神和范圍。
權利要求書(按照條約第19條的修改)1.體外病原體減滅系統包括第一部分用于從患者抽出血液；第二部分用于從來自第一部分的血液中分離血漿成分，從血液中分離血漿成分的第二部分包括以濾膜軌道運動為特征的血液濾過設備；第二部分用于從來自第一部分的血液中分離血漿成分，從血液中分離血漿成分的第二部分包括以濾膜軌道運動為特征的血液濾過設備。
第三部分用于滅活血漿成分中的病原體；以及第四部分用于將處理后的血漿成分回輸給患者。
2.范圍1的系統，其中用于滅活病原體的第三部分包括加入至少一種光敏劑到血漿成分中，并使病原體在有效量輻射下光敏滅活。
3.范圍2的系統，其中光敏劑從以下選出維生素B2、維生素K1、維生素K2、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K-S(II)、維生素L、咯嗪化合物，以及它們的混合。
4.體外病原體減滅系統包括第一部分用于從患者抽出血液；第二部分用于從來自第一部分的血液中分離血漿成分，從血液中分離血漿成分的第二部分包括以濾膜軌道運動為特征的血液濾過設備，濾過設備包括一個中空的濾過室，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個缺口；引導血液進入濾過室缺口的裝置；非旋轉驅動結構；第二濾板包括將血漿成分從血液中分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，驅動結構控制第二濾板以第一濾板為中心軸進行軌道運動；采集裝置；引導通過濾膜的血漿成分到采集裝置的裝置；以及將血液的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室的裝置。
第三部分用于滅活血漿成分中的病原體；以及第四部分用于將處理后的血漿成分回輸給患者。
5.范圍4的系統，其中的病原體包括曲霉屬或念珠菌屬。
6.范圍4的系統，其中病原體從下列選出Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原體、結核分枝桿菌，以及它們的混合。
7.范圍4的系統，病原體從下列選出HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、輪狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、細小病毒B19、Ebola病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、脊髓灰質炎病毒、登革熱病毒、流感嗜血桿菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等等)，以及它們的混合物。
8.范圍4的系統，還包括抗凝劑。
9.范圍4的系統，其中用于滅活病原體的第三部分包括加入至少一種光敏劑到血漿成分中，并使病原體在有效量輻射下光敏滅活。
10.范圍9的系統，其中光敏劑是核黃素。
11.范圍9的系統，其中光敏劑從以下選出維生素B2、維生素K1、維生素K2、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K-S(II)、維生素L、咯嗪化合物，以及它們的混合。
12.范圍9的系統，其中輻射有效量為至少1焦耳每毫升血漿成分，持續至少1秒輻射時間。
13.體外減少患者病原體負擔的方法包含通過設置用于從血液中分離血漿成分的血液濾過設備濾過患者的血液；血漿成分通過病原體減滅部分以減少血漿成分中的病原體負擔；將患者血液中的細胞成分回輸給患者，其中濾過步驟用血液濾過設備進行，濾過設備包括一個中空的濾過室，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個缺口；引導血液進入濾過室缺口的裝置；非旋轉驅動結構；第二濾板包括將血漿成分從血液中分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，驅動結構控制第二濾板以第一濾板為中心軸進行軌道運動；采集裝置；引導通過濾膜的血漿成分到采集裝置的裝置；以及將血液的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室的裝置。
14.血液濾過設備包括一個具有中空內部的濾過室，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲環形密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板與中空的內部形成一個濾過室缺口。
第一部分用于引導血液進入濾過室缺口；非旋轉驅動結構；第二濾板包括將濾液與血液分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，驅動結構控制第二濾板以第一濾板為中心軸進行軌道運動。
采集裝置；第二部分用于引導通過濾膜的血漿成分進入采集裝置；以及第三部分用于將血液的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室。
15.范圍14的血液濾過設備，其中的可彎曲密封元件從以下選出硅樹脂、聚氨基甲酸酯、橡膠、尼龍、聚氯乙烯、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、它們的混合物以及它們的共聚物。
16.范圍14的血液濾過設備，其中濾過室缺口在0.001英寸到0.1英寸之間。
17.范圍14的血液濾過設備，其中軌道運動從下列選出順時針方向運動、逆時針方向運動，以及它們的混合。
18.范圍14的血液濾過設備，其中濾膜孔徑大小在大約0.2到1.0μm之間。
19.范圍14的血液濾過設備還包括偏心軌道運動，其中偏心軌道運動在大約0.001到1.0英寸的范圍內。
20.范圍14的血液濾過設備，其中軌道運動的頻率在大約500到50,000周/分的范圍內。
21.范圍14的血液濾過設備，其中軌道運動從下列選出環形運動、橢圓形運動、花生形運動、梨形運動、不規則形運動，以及它們的混合。
22.范圍14的血液濾過設備，其中第一部分內引導血液進入濾過室缺口的壓力高于第二部分內引導通過濾膜的血漿成分進入采集裝置的壓力。
23.范圍14的血液濾過設備，其中引導血液進入濾過室缺口的第一部分的位置可以在第一濾板中心或在第一濾板外圍。
24.范圍14的血液濾過設備，其中用于將血漿成分從人體血液中分離的濾膜可以從以下選擇尼龍膜、聚碳酸酯膜、聚砜膜、卵形孔膜、微加工膜、周圍有槽的膜，以及上述的混合。
25.范圍14的血液濾過設備，其中濾膜在第二濾板的外圍部分地附著于第二濾板。
26.范圍14的血液濾過設備，其中第一濾板與第二濾板成銳角。
27.范圍26的血液濾過設備，其中的銳角在1度到40度的范圍內。
28.范圍14的血液濾過設備，其中引導血漿成分進入采集裝置的第二部分的位置可以在第二濾板外圍或在第二濾板中心。
29.范圍28的血液濾過設備，其中第二濾板的內表面加上肋片，并適合于使血漿成分通過濾膜進入采集裝置。
30.范圍14的血液濾過設備還包括可旋轉的部分，其中非旋轉驅動結構與可旋轉部分結合，產生第二濾板軌道運動。
31.范圍30的血液濾過設備，其中可旋轉部分從以下選擇可旋轉磁力馬達和可旋轉機械馬達。
32.濾過系統包括液體供給部分用于供給包含濾液和顆粒成分的液體；濾過室內部具有中空，由第一濾板和第二濾板以及第一第二濾板之間的可彎曲環形密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個缺口；第一部分用于引導液體供給進入中空的內部；非旋轉驅動結構；
第二濾板包括將濾液與顆粒成分分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，驅動結構控制第二濾板以第一濾板為中心軸進行軌道運動。
采集裝置；濾液采集部分用于引導通過濾膜的濾液進入采集裝置；以及顆粒成分采集部分用于將液體供給的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室。
權利要求
1.一種體外病原體減滅系統，包括用于從患者抽出血液的裝置；用于從血液中分離血漿成分的裝置；用于滅活血漿成分中的病原體的裝置；以及用于將處理后的血漿成分回輸給患者的裝置。
2.如權利要求1所述的系統，其中所述用于滅活病原體的裝置包括加入至少一種光敏劑到血漿成分中，并使病原體在有效量輻射下光敏滅活。
3.如權利要求2所述的系統，其中所述光敏劑為核黃素。
4.如權利要求2所述的系統，其中所述光敏劑從以下一組成分中選出維生素K1、維生素K2、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K-S(II)、維生素L、以及咯嗪化合物。
5.如權利要求2所述的系統，其中所述有效量輻射為至少1焦耳每毫升血漿成分，持續至少1秒的輻射時間。
6.如權利要求1所述的系統，其中所述從血液中分離血漿成分的裝置包括以濾膜軌道運動為特征的血液濾過設備。
7.如權利要求6所述的系統，其中所述濾過設備包括一個中空的濾過室，所述濾過室由第一濾板和第二濾板以及第一和第二濾板之間的可彎曲密封元件包圍，其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，以與中空的內部形成一個缺口；用于引導血液進入濾過室缺口的裝置；非旋轉驅動結構；所述第二濾板包括將血漿成分從血液中分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，驅動結構控制第二濾板以第一濾板為中心軸進行軌道運動；采集裝置；引導通過所述濾膜的血漿成分到所述采集裝置的裝置；以及將血液的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室的裝置。
8.如權利要求1所述的系統，其中所述病原體包括曲霉屬或念珠菌屬。
9.如權利要求1所述的系統，其中所述病原體從下列一組成分中選出Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原體、結核分枝桿菌。
10.如權利要求1所述的系統，其中所述病原體從下列一組成分中選出HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、輪狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、細小病毒B19、Ebola病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、脊髓灰質炎病毒、登革熱病毒、流感嗜血桿菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒以及流感病毒。
11.如權利要求1所述的系統，還包括抗凝劑。
12.一種體外減少患者病原體負擔的方法，包含通過設置用于從血液中分離血漿成分的血液濾過設備濾過患者的血液；血漿成分通過病原體減滅裝置以減少血漿成分中的病原體負擔；將患者血液中的細胞成分回輸給患者。
13.如權利要求12所述的方法，其中濾過步驟用血液濾過設備進行，濾過設備包括一個中空的濾過室，所述濾過室由第一濾板和第二濾板以及第一和第二濾板之間的可彎曲密封元件包圍；其中第一濾板與第二濾板基本平行或成銳角，與中空的內部形成一個缺口；引導血液進入濾過室缺口的裝置；非旋轉驅動結構；第二濾板包括將血漿成分從血液中分離的濾膜，并且第二濾板與非旋轉的驅動結構可分離性結合，驅動結構控制第二濾板以第一濾板為中心軸進行軌道運動；采集裝置；引導通過濾膜的血漿成分到采集裝置的裝置；以及將血液的殘留成分從濾過室缺口引出濾過室的裝置。
14.如權利要求12所述的方法，其中所述病原體減滅裝置包括被加入到血漿成分中的至少一種光敏劑、以及利用對血漿成分的有效量輻射進行光敏滅活的步驟。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述光敏劑從以下一組成分中選出維生素B2、維生素K1、維生素K2、維生素K5、維生素K6、維生素K7、維生素K-S(II)、維生素L、以及咯嗪化合物。
16.如權利要求14所述的方法，其中所述有效量輻射為至少1焦耳每毫升血漿成分，持續至少1秒的輻射時間。
17.如權利要求12所述的系統，其中所述病原體減滅裝置包括以一定數量加入血漿成分一段時間足以滅活所述病原體的有機溶劑，這些有機溶劑從乙醚、酒精、揮發性氯化烴類、丙酮和氯仿中選出。
18.如權利要求12所述的方法，其中所述病原減滅裝置包括將一定數量的環糊精加入血漿成分一定時間，足以使所述病原體失去活性，其中環糊精從α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精及其衍生物中選出。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述病原體減滅裝置包括將一定數量克拉屈濱加入血漿成分一段時間，足以使所述病原體失去活性。
20.如權利要求12所述的方法，其中所述病原體從下列一組成分中選出HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、輪狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、細小病毒B19、Ebola病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、脊髓灰質炎病毒、登革熱病毒、流感嗜血桿菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、曲霉屬、念珠菌屬、Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原體以及結核分枝桿菌。
全文摘要
本發明涉及一個設備系統和方法，用于處理從正常成分中分離的病毒感染或病原體負荷的人體血液成分，包括分離設備和在體外不含細胞體液系統中滅活病毒的處理設備系統。
文檔編號B01D33/15GK1780659SQ200480007424
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月22日 優先權日2003年11月24日
發明者凃和生, 林宏基, 張渝安 申請人:杰美醫科技公司