黃芩與復方黃芩制劑均具有清熱解 毒作用，兼治急性細胞性和急性病毒性疾病。主要劑型為注射劑，少數為片劑，膠囊劑。單 味黃芩制劑有黃芩苷片、黃芩苷注射液、黃芩素注射液、黃芩素鋁膠囊等。復方制劑有雙黃 連注射液、復方黃芩片，蒲黃注射液，復方黃芩針劑、茵梔黃針劑等。
【發明內容】
[0039] 本發明的主要目的在于提供一種能迅速崩解、溶出、吸收、起效的黃芩總黃酮片 劑，即可吞服，嚼服，含吮，還可加水分散成混懸液，適合老幼患者服用。
[0040] 本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片針 對黃芩提取物難溶于水，但臨床治療又需采用速效制劑的特點研制而成，該黃芩總黃酮分 散片能夠使藥物迅速崩解溶出吸收，起效。
[0041] 本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片針 對普通中藥片劑浸膏體積大，粘性強，壓片所需輔料多，服用量大的缺點研制而成，其中該 黃芩總黃酮分散片采用黃芩有效部位，如根部為主藥原料，輔料僅占55%，使患者服用量大 大減少，也降低了成本。
[0042]本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片可 在20 ± 1 °C水中3分鐘內崩解形成均勻混懸液。
[0043]本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片的 崩解劑的加入方法為內加法和外加法相結合的崩解劑加法，從而使得該黃芩總黃酮分散片 的片劑可迅速崩解成粗顆粒，和使粗顆粒再次迅速分散成細顆粒形成均勻混懸液。
[0044]本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片的 黃芩提取物的粒度不小于1〇〇目，以使該黃芩總黃酮分散片在崩解后具有良好混懸性。 [0045]本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片的 崩解劑與粘合劑能夠保證片劑既有合格的硬度又能在3min內崩解。
[0046] 本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片的 崩解劑包括PVPP與CMS-Na。
[0047] 本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片中 的表面活性劑十二烷基硫酸鈉，可顯著地促進片劑的崩解和溶出。另外，表面活性劑十二烷 基硫酸鈉的濃度為〇. 54%，其能夠顯著幫助黃芩總黃酮溶解。
[0048]本發明的主要目的在于提供一種黃芩總黃酮分散片，其中該黃芩總黃酮分散片的 制粒通過高速攪拌機攪拌制粒，制成該黃芩總黃酮分散片的原料在一臺容器內進行混合、 捏合、制粒，和傳統的擠壓制粒相比，具有省工序、操作方便、快速等特點。流化床制粒能把 混合，制粒，干燥在一臺設備中完成，該法制得顆粒粒度較均勻，完整，流動性好，減化了工 序。
[0049] 本發明的發明人還進一步研究和以黃酮分散片的外觀、硬度、崩解時限、分散均勻 度為指標，篩選出處方輔料的種類，熱差分析法表明，所選輔料與藥物不發生相互作用；以 體外溶出度T 5。為指標，采用正交試驗法對處方輔料配比進行了優化；對紫外分光光度法測 定黃芩總黃酮分散片黃芩總黃酮的含量進行了方法學考察，對黃芩總黃酮分散片體外溶出 試驗方法和條件進行了考察；對分散片三種不同制粒方法進行了比較。
[0050] 本文實驗數據表明，黃芩總黃酮分散片的崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯聚維酮， 稀釋劑為TY，粘合劑為NP(吡咯酮），并確定了輔料的最佳配比；確定紫外分光光度法測定 黃芩總黃酮分散片中黃芩總黃酮含量的方法，篩選出〇. 54%十二烷基硫酸鈉為黃芩總黃酮 分散片的溶出介質，建立了分散片溶出度測定方法及用計算機程序提取溶出參數的方法； 確定了采用高速攪拌制粒法制備黃芩總黃酮分散片的工藝條件。中試放樣表明，其制劑工 藝符合大生產要求，所制得的黃芩總黃酮分散片崩解時間低于3min，崩解后顆粒混懸均勻， 并能通過710 ym篩網，達到了分散片的要求。
[0051]另外，本發明還提供了黃芩總黃酮分散片質量控制方法，采用HPLC法測定黃芩 總黃酮分散片中黃芩B成分的含量，并對水分、硬度、片重差異、崩解時限、分散均勻度、溶 出度及微生物進行控制。結果表明，本發明提供質量控制方法的黃芩B成分的回收率為 99. 12%，精密度高、重現現好。各檢查項目均符合要求。該分散片的質量控制標準，能夠全 面反應該制劑的質量，方法簡便，切實可行。
[0052] 本發明還進行了初步穩定性研究：將三批樣品（雙鋁箱包裝）分別置室溫和 40°C、相對濕度75%條件下，在0月、1月、2月、3月定期進行檢查，結果表明本制劑是穩定 的，有效期可暫定為二年。
[0053] 通過研究，本發明還解決了中藥分散片制備的難點和技術關鍵，基本上完成了中 藥二類新藥制劑工藝方面的研究工作。
[0054] 本發明的另一目的是提供了一種采用黃芩有效部位，如根部為原料，輔料使用量 少的黃芩總黃酮分散片，可降低藥物生產成本并降低患者藥物使用量。
[0055] 本發明的另一優勢是提供了一種含有高溶脹性的崩解劑的黃芩總黃酮分散片并 提供了其合適用量，以保證分散片快速均勻分散。
[0056] 本發明的另一目的是提供了一種添加適量的表面活性劑的黃芩總黃酮分散片，以 提高顆粒流動性，片劑的潤濕性，促進片劑的崩解和藥物的溶出。
[0057] 本發明的另一目的是提供了一種具有優質粘合劑的黃芩總黃酮分散片，并提供 了粘合劑的優選用量。
[0058] 本發明的另一目的是提供了一種具有優質填充劑的黃芩總黃酮分散片，使顆粒具 有較高的塑變能力，因而既具有高度可壓性，也不會產生較大的彈性恢復力造成松片。
[0059] 本發明的另一目的是提供了一種黃芩總黃酮分散片制造方法，其中崩解劑的加入 方法選用內外加法。外加使片劑迅速崩解成粗顆粒，內加使粗顆粒再次迅速分散成細顆粒 形成均勻混懸液。
[0060] 本發明的另一目的是提供了一種黃芩總黃酮分散片制造方法，其中黃芩采用100 目細粉，使其溶出快，崩解后混懸性好。
[0061] 本發明的另一目的是提供了一種黃芩總黃酮分散片制造方法，其中加入表面活性 劑十二烷基硫酸鈉，可顯著地促進片劑的崩解和溶出。表面活性劑能降低片劑表面張力，增 加片劑的潤濕性，使水分借片劑的毛細管作用，迅速滲透到片芯，加快崩解速度，有利于增 加溶出。
[0062] 本發明的另一目的是提供了一種黃芩總黃酮分散片制造方法，其中該方法工序簡 單、操作方便、快速，所的黃芩總黃酮分散片硬度大，外形美觀，完整，且崩解時限符合要求， 溶出迅速。
[0063] 本發明的另一目的是提供了一種黃芩總黃酮分散片制造方法，其中選用0.54% 十二烷基硫酸鈉為溶出介質，使黃芩總黃酮的溶解度增大，藥物溶出完全。
[0064] 依據本發明，前述及其其它目的可以通過一種黃芩總黃酮分散片得以實現，其中 黃芩總黃酮分散片包括黃芩總黃酮提取物和輔料，其中該輔料包括不低于該黃芩總黃酮分 散片總重8%的崩解劑，不低于該黃芩總黃酮分散片總重42. 6%的填充劑、不低于該黃芩 總黃酮分散片總重〇. 5 %的十二烷基硫酸鈉、不低于該黃芩總黃酮分散片總重5 %的NP (吡 咯酮）、不低于該黃芩總黃酮分散片總重1.3 %的微粉硅膠，剩余成分為總黃酮提取物， 其中在該總黃酮提取物中，黃芩總黃酮的成分不低于45 %，其中該崩解劑包括CMS-Na和 PVPP，該填充劑包括微晶纖維素和TY。
[0065] 另一方面，本發明還提供了一種黃芩分散劑的制造方法，包括如下步驟：
[0066] 步驟A :將黃芩總黃酮、填充劑和崩解劑一進行混合，得混合物一；
[0067]步驟B:將所述混合物一與粘合劑和表面活性劑進行混合，得混合物二；
[0068]步驟C:對混合物二進行干燥；
[0069]步驟D:將干燥的混合物二與崩解劑二和助流劑進行混合后成型，得黃芩總[0070]黃酮分散片。
【附圖說明】
[0071]圖1A~1J是依據本發明的黃芩總黃酮分散片的各主藥和輔料的差熱分析圖。
[0072]圖2是依據本發明的黃芩總黃酮的紫外吸收光譜圖。
[0073]圖3是黃芩總黃酮標準曲線，示出了紫外分光光度法中黃芩總黃酮溶液的濃度與 吸收度間的線性關系。
[0074]圖4是依據本發明的黃芩總黃酮分散片的混合輔料的紫外吸收光譜圖。
[0075]圖5是依據本發明的黃芩總黃酮分散片除十二烷基硫酸鈉外的混合輔料的紫外 吸收光譜圖。
[0076]圖6是依據本發明的黃芩總黃酮的水溶液的紫外吸收光譜圖。
[0077]圖7是依據本發明的PH6. 8磷酸緩沖液的紫外吸收光譜圖。
[0078]圖8是依據本發明的含0.54 %十二烷基硫酸鈉水溶液的紫外吸收光譜圖。
[0079] 圖9示出了依據本發明的黃芩總黃酮分散片的溶出介質篩選過程中，不同溶出介 質的累積溶出百分率。
[0080]圖10是依據本發明的黃芩總黃酮的空白輔料的0. 54%十二烷基硫酸鈉水溶液的 紫外吸收光譜圖。
[0081] 圖11是依據本發明的不含十二烷基硫酸鈉的空白輔料的0. 54%十二烷基硫酸鈉 水溶液的紫外吸收光譜圖。
[0082] 圖12是依據本發明的擠壓制粒法所得顆粒的粒度分布圖。
[0083]圖13是依據本發明的高速攪拌制粒法所得顆粒的粒度分布圖。
[0084]圖14是依據本發明的流化床制粒法所得顆粒的粒度分布圖。
[0085] 圖15示出了依據本發明的黃芩總黃酮分散片的三種不同制粒方法的累積溶出百 分率。
[0086]圖16示出了依據本發明的黃芪分散片制造過程中微粉硅膠用量對于干顆粒休止 角的影響。
[0087]圖17示出了依據本發明的黃芩總黃酮分散片制造過程中的干顆粒的吸濕平衡曲 線。
[0088]圖18是依據本發明的黃芩總黃酮分散片的制造工藝的流程圖。
[0089] 圖19是依據本發明的陰性對照溶液的高效液相色譜圖。
[0090] 圖20是依據本發明的對照品溶液的高效液相色譜圖。
[0091] 圖21是依據本發明的樣品溶液的高效液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0092] 以下描述用于揭露本發明以使本領域技術人員能夠實現本發明。以下描述中的優 選實施例只作為舉例，本領域技術人員可以想到其他顯而易見的變型。在以下描述中界定 的本發明的基本原理可以應用于其他實施方案、變形方案、改進方案、等同方案以及沒有背 離本發明的精神和范圍的其他技術方案。
[0093] -.黃芩總黃酮分散片制劑工藝的研究
[0094](一）實驗材料、試劑及儀器
[0095] 1、實驗材料：黃芩總黃酮（江中藥劑所提供，含量為65 % ± 5 % )
[0096] TY(藥用級，浙江湖州展望化學藥業有限公司。批號：010405);微晶纖維素（MCC， 藥用級，山東聊城阿華制藥有限公司，批號990110);乳糖（藥用級。哈爾濱制藥廠，批號： 960815) ; :K〇md?_n# CL (藥用級，德國BASF公司產品）；
[0097] 羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，荷蘭進口分裝）；低取代羥丙基纖維素（L-HPC，藥用級，浙 江湖州化工聯合公司，批號991029);十二烷基硫酸鈉（SLS，天津化學試劑批發部經銷，批 號981201);聚山梨酯_80(藥用級，上海大眾藥業有限公司，批號010524);微粉硅膠（藥用 級，山東聊城阿華制藥有限公司，批號：980924);羥丙基甲基纖維素（HPMC，藥用級，浙江湖 州化工聯合公司，批號981215) ;NP (吡咯酮）（藥用級，浙江湖洲化工聯合公司，980718)。 [0098] 2、試劑：所用試劑均為分析純。
[0099] 3、主要儀器：ZRS-4智能溶出儀（天津大學無線電廠）；ZB_1C智能崩解儀（天津 大學無線電廠）；FT-2000片劑脆碎度檢測儀（天津市矽新科技有限公司）；PYD-1型片劑 硬度測試儀（天津市貝斯特科公司）；FL-5型沸騰制粒器（上海華發制藥機械成套發展公 司）；HLY-10型混合制粒機（中外合資上海天祥健臺制藥機械有限公司）；ZDY-8重型單沖 壓片機（上海遠東制藥機械廠）；21沖旋轉式壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）； 梅特勒水分測定儀（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）。
[0100] (二）分散片處方組成
[0101] 黃芩總黃酮、微晶纖維素、TY、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、NP(吡咯酮）、十二烷基 硫酸鈉、微粉硅膠
[0102] (三）制劑工藝研究
[0103] 1、劑型選擇
[0104] (1)處方中藥物的性質：黃芩總黃酮為黃芩中提取的有效部位，如根部，提取物中 黃芩總黃酮含量在60% ±5%。本品難溶于水，易溶于有機溶劑。
[0105] (2)劑型選擇：由于黃芩中所提取