的有效部位，如根部難溶于水，臨床需要制成速 效制劑，若制成普通片，則藥物溶出緩慢，難于達到要求，制成分散片則能明顯提高藥物的 溶出，迅速達到療效。分散片具有穩定性好，便于攜帶，運輸，貯藏，服用方便等優點，不僅可 以直接吞服，也可以嚼服，含吮或投入水中、果汁中迅速崩解，形成均勻的混懸液后服用。其 輔料和制備工藝與一般非包衣片相同，不需增加設備投入與生產周期，因而本品選擇分散 片劑型。
[0106] 2、分散片輔料種類的篩選
[0107] (1)黃芩總黃酮分散片處方設計
[0108] 根據文獻調研，確定黃芩總黃酮分散片的基本處方為：藥物45%，微晶纖維 46. 2 %，十二烷基硫酸鈉0. 5 %，粘合劑NP (吡咯酮）濃度3 %，微粉硅膠1. 3 %。在此基礎 上，從分散片的常用輔料中篩選出填充劑，崩解劑和粘合劑，將藥物與填充劑、崩解劑混合， 加粘合劑制軟材，粘合劑中含處方量〇. 5%的十二烷基硫酸鈉，30目篩制粒，70°C干燥，30 目篩整粒，加1. 3%微粉硅膠為助流劑，在單沖壓片機上按規定片重壓片。
[0109] (2)分散片輔料篩選質量評價指標
[0110] 外觀：完整光潔、色澤均勻、無松片、裂片。
[0111] 硬度：以片劑硬度測試儀測定，重復測定1〇次，取平均值。
[0112] 崩解時限：按中國藥典2000年版規定，于19_21°C的水中測定崩解時限。
[0113] 分散均勾度：按英國藥典93版規定，取分散片2片放入100ml水中，攪拌至完全崩 解后分散，傾倒于710 ym的篩網上，應全部通過篩網。
[0114] (3)填充劑的篩選
[0115] 以CMS-Na為崩解劑，十二烷基硫酸鈉為潤滑劑，微粉硅膠為助流劑，NP (吡咯酮） 為粘合劑，用表1不同的填充劑制成分散片。結果見表3.
[0116] 表3.填充劑的篩選
[0117]
[0118] 結果表明：淀粉、乳糖單獨作為填充劑，出現頂裂現象。糖粉作填充劑外形美觀，但 崩解時間超標，因此均不符合要求。用微晶纖維素和NP (吡咯酮）單獨作填充劑則達到要 求。其中微晶纖維素價格昂貴，因此考慮采用混合填充劑。通過比較，確定用TY與微晶纖 維素作填充劑，制得的片子崩解快，混懸均勻，容易制粒，細粉較少。
[0119] (4)崩解劑的篩選
[0120] 在藥物中加入填充劑（微晶纖維素：TY= 1:1)、崩解劑，以3% NP(吡咯酮）水 溶液為粘合劑，〇. 5%十二烷基為潤滑劑，1. 3%微粉硅為助流劑，以不同的崩解劑制成分散 片。結果表明：單用PVPP效果最好，其次為L-HPC和CMS-Na，但是PVPP價格昂貴，而L-HPL 壓制的片劑放置后有變硬，崩解時間延長的傾向，因此考慮采用混合崩解劑。經試驗以 CMS-Na、PVPP混合作崩解劑，達到了良好的效果。見表4。
[0121] 表4.崩解劑的篩選
[0122]
[0123] (5)粘合劑的篩選
[0124] 在藥物中加入填充劑微晶纖維素、TY，以0.5%十二烷基硫酸鈉為潤滑劑，1. 3%微 粉硅膠為助流劑，崩解劑為CMS-Na、PVPP，分別以2% HPMC，3% NP(吡咯酮）水溶液、3% NP(吡咯酮）稀醇溶液為粘合劑制粒，壓制成分散片。結果表明：3%NP(吡咯酮）水溶液為 粘合劑制成的片劑崩解快，色澤均勻，完整美觀；3% NP (吡咯酮）稀乙醇液制得的顆粒細粉 較多，且有頂裂的現象；2% HPMC制得的片劑崩解時間較長。因此確定粘合劑為3% NP (吡 咯酮）水溶液。見表5。
[0125] 表5.粘合劑的篩選
[0126]
[0127] (6)表面活性劑對片劑崩解的影響
[0128] 表面活性劑能增加片劑的潤濕性，使水分借毛細管作用迅速滲透到片心起崩解作 用。由于本處方藥物難溶于水，不易為水所潤濕，故加入適量表面活性劑。將主藥、微晶纖 維素、TY、3% NP(吡咯酮）、1. 3%微粉硅膠、CMS-Na和PVPP制粒、壓片。結果表明，加入聚 山梨酯-80或十二烷基硫酸鈉后，崩解時間均能縮短，但顆粒細粉增多。十二烷基硫酸鈉兼 具有潤滑作用，壓制的片劑更美觀，故選擇十二烷基硫酸鈉。見表6。
[0129] 表6.表面活性劑對片劑崩解的影響
[0130]
[0131] (7)崩解劑加入方法對片劑的影響
[0132] 崩解劑的加入方法對崩解效果也有影響。試驗選用CMS-Na、PVPP全部內加， CMS-Na內加、PVPP外加作了比較，結果CMS-Na內加，PVPP外加硬度大，崩解時間較短，因而 選用CMS-Na內加，PVPP外加。見表7。
[0133] 表7.崩解劑加入方法對片劑的影響
[0134]
[0135] (8)主藥與輔料相互作用研究：用量大的輔料（如填充劑）按主藥：輔料=1 :5混 合，用量少的（如崩解劑、助流劑）按主藥：輔料=20 :1混合，進行熱差分析。結果表明所 選輔料與主藥不發生相互作用。見圖1A~1J(其中圖1A為主藥，圖1B~1J為輔料）
[0136] (9)確定初選處方：經過上述試驗，得到初步篩選的處方為：黃芩總黃酮、微晶纖 維素、TY、CMS-Na、PVPP，0. 5 %十二烷基硫酸鈉，1.3 %微粉硅膠，3 % NP (吡咯酮）水溶液。
[0137] 3?輔料配比的優化
[0138] 由于溶出度可以直接反映片劑中藥物的釋放特性，因此在上述試驗結果的基礎 上，以溶出度T 5。為評價指標，用三因素三水平正交試驗對初選處方中輔料的用量配比進行 優化。
[0139] 因素水平的選擇，見表8。
[0140] 表8.因素水平表
[0141]
[0142] (2)黃芩總黃酮分散片的制備方法
[0143] 將黃芩總黃酮粉末與各輔料均過100目篩，按正交表7處方稱取。將藥物粉末與 微晶纖維素、TY、CMS-Na及十二烷基硫酸鈉混勻，加約16mlNP (吡咯酮）水溶液制粒，70°C 干燥，30目篩整粒后，加入PVPP，微粉硅膠混均，壓制成供試片，供試片的硬度控制在3. 5公 斤力左右。
[0144] (3)正交試驗設計
[0145] 因考慮到崩解劑與粘合劑，崩解劑與填充劑之間可能有交互作用，因此選擇 L 18 (37)安排試驗，每次試驗均重復3次，試驗結果與方差分析見表9、表10。
[0146] 表9.正交試驗結果
[0147]
[0148] 表10?方差分析表
[0149]
[0150] F〇 01 (2, 39) = 5. 18 ；F〇 01 (4, 39) = 3. 83
[0151] (4)因素A與B、A與C的交互作用。見表11、表12。
[0152] 表11.因素A與B的交互作用
[0153]
[0154] 結果表明：最優搭配為A2B3。
[0155] 表12.因素A與C的交互作用
[0156]
[0157] 結果表明：最優搭配為A2C3。
[0158] 結論：方差分析表明，崩解劑、填充劑、粘合劑對溶出度T5。均有顯著影響，其主次 順序為：粘合劑>填充劑>崩解劑。交互作用表表明最優搭配為A 2B3C3。即崩解劑為總量 8% (CMS-Na:PVPP);粘合劑濃度為5% ;微晶纖維素用量為24%。由此確定黃芩總黃酮分 散片的處方組成為：黃芩總黃酮45%、崩解劑（CMS-Na、PVPP)8%、填充劑（微晶纖維素、 TY) 42. 6 %、十二烷基硫酸鈉0. 5 %、NP (吡咯酮）5 %、微粉硅膠1. 3 %。
[0159](四）黃芩總黃酮分散片體外溶出試驗
[0160] 正交試驗中所用指標為溶出度！15。，因此在做正交試驗前，對黃芩總黃酮分散片 的體外溶出試驗進行了方法學考查。
[0161] 由于正交試驗中所用指標為T 5。有18個處方，每個處方重復3次實驗，相當于共 須測18X3 = 54個T M，T 5。每個由6個點求出，因此共須測定54X6 = 324個數據，若用 高效液相色譜法，儀器條件有困難，因此考慮采用紫外分光光度法。
[0162] 1、紫外分光光度法測定黃芩總黃酮含量的方法學考察
[0163] (1)儀器與試藥：
[0164]①儀器：UV-1206紫外-可見分光光度計（日本島津），METTER AE240
[0165] 十萬分之一分析天平（瑞士）KQ3200超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）
[0166] 供試品的制備：取黃苳總黃酮分散片20片研細，精密稱取約0.0 lg于50ml至10ml 容量瓶中，加95%的乙醇定容至刻度，于276nm波長處測定吸收度，計算含量。
[0167] ②試劑：所用試劑均為分析純。
[0168] (2)方法和結果
[0169] ①檢測波長的確定
[0170] 取黃芩總黃酮95%乙醇溶液于200~400nm波長處掃描，表明黃芩總黃酮在 276nm波長處有最大吸收峰。因此將檢測波長定為276nm。見圖2。
[0171] ②線性關系的考查
[0172] 精密吸取上述對照品溶液0. 10, 0. 25, 0. 40, 0. 55, 0. 70, 0. 85ml于10ml容量瓶，用 95 %乙醇定容至刻度，配成濃度為1. 32, 3. 3, 5. 28, 7. 26, 9. 24, 11.22, 13.2 μg/ml的乙醇 溶液，以吸收度A對濃度C作直線回歸，得回歸方程：A = 0. 08011C+0. 009298 (r = 0. 9999)。
[0173] 黃芩總黃酮在1. 32~13. 2 y g/ml濃度范圍有良好的線性關系，見表13及圖3。
[0174] 表13.不同濃度的對照品溶液的吸收度
[0175]
[0176] ③超聲提取時間的確定
[0177] 用樣品測定方法，設定提取時間為15分鐘，30分鐘，45分鐘，1小時，試驗結果表 明，30min已提取完全，提取后殘漁為白色。見表14。
[0178] 表14.不同超聲提取時間試驗結果
[0179]
[0180] ④重現性試驗
[0181] 精密稱取樣品5份（每份約0.01 g)，置于50ml容量瓶中，各加95 %乙醇40ml超 聲提取30min，放冷后用乙醇定容至刻度，濾過，取lml稀釋于10ml容量瓶中，測定含量見表 15。
[0182] 表15.同一批樣品中黃芩總黃酮的含量測定結果
[0183]
[0184] ⑤回收率試驗：精密稱取黃芩總黃酮和混合空白輔料，然后按上述測定方法測定 吸收度，計算含量和回收率。結果見表16。
[0185] 表16.黃芩總黃酮回收率試驗結果
[0186]
[0187]統計得：X = 103. 38, RSD%= 1. 34%。
[0188] ⑥空白干擾試驗
[0189] 精密稱取按處方配比的混合輔料0. 0055g，用40ml95%乙醇置于容量瓶，超聲提 取半小時，放冷后用95%定量致刻度，取lml至10ml容量瓶，用95%乙醇稀釋至刻度，于 200-400nm波長掃描，發現在276nm處略有吸收，但影響不大，可忽略不計，見圖4。另取缺 十二烷基硫酸鈉的空白輔料，按以上方法操作，于200-400nm波長掃描，發現在276nm處無 吸收，見圖5。由此可證明混合輔料中的干擾成分是十二烷基硫酸鈉。
[0190] ⑦樣品測定：取樣品，按供試品溶液制備法處理，用紫外分光光度法測定吸收度， 計算樣品中的含量。
[0191] 2、溶出介質的篩選
[0192] (1)溶出介質：黃芩總黃酮難溶于水，對于一些水溶性較差的藥物，有時可在溶出 介質中加入適量表面活性劑，最常用的是十二烷基硫酸鈉，在這里我們選用新鮮蒸餾水， PH6. 8磷酸緩沖液，0. 54%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質進行篩選。
[0193] (2)檢測波長的確定：
[0194] 分別用黃芩總黃酮的水溶液，PH6. 8磷酸緩沖液，含0. 54%十二烷基硫酸鈉水溶 液，于200-400nm波長掃描，確定水溶液，PH6. 8磷酸緩沖液，0. 54%十二烷基硫酸鈉水溶液 的檢測波長分別為271. 5nm，267. 5和276. 5nm。見圖6、7、8。
[0195] (3)溶出條件的確定：選用槳法，轉速100r/min，溫度（37±0. 5) °C。
[0196] (4)標準曲線的繪制：分別稱取干燥至恒重的黃芩總黃酮0.0 Olg于3個100ml容 量瓶中，分別加入上述3種溶出介質，以相應溶出介質作空白對照，在各自檢測波長測