因此測定了干顆粒的平衡吸濕率。
[0288] 平衡吸濕率的測定方法：精密稱取干顆粒約1. 0g，共12份分別置于12個敞口的 稱定重量并編號的稱量瓶中，鋪成2_左右的厚度。然后將稱量瓶放入盛有一定相對濕度 的硫酸或鹽的飽和溶液的干燥器中，將干燥器置25°C恒溫培養箱中保存7天即達到平衡狀 態，取出稱量瓶迅速精密稱重，計算平衡吸濕率（％ )，結果見表29,表30。
[0289] 平衡吸濕率（％ )=(吸濕后顆粒重量-吸濕前顆粒重量）/吸濕前顆粒重 量 X100%
[0290] 表29.不同濃度硫酸或不同鹽的飽和溶液在25°C時的相對濕度
[0291]
[0292] 表30.不同相對濕度下干顆粒的平衡吸濕率
[0293]
[0294] 以平衡吸濕率為縱坐標，以相對濕度為橫坐標，繪制吸濕平衡曲線，結果見圖17。
[0295] 結果表明：干顆粒吸濕性不強，當相對濕度小于60%時，其吸濕量變化不明顯， 當大于60%時，其吸濕量明顯增加，因此車間的相對濕度應控制在60%以下。
[0296] 5、片劑硬度對黃芩總黃酮分散片崩解時間的影響
[0297] 試驗中發現黃芩總黃酮分散片的崩解時間與硬度有明顯的關系。硬度較大時，片 劑的外觀較好，但崩解時間也較長；當硬度小時，又容易發生松片、裂片等現象。為此考察了 同一批顆粒在不同壓力條件下所壓制片劑的崩解度，找出合適的成型壓力，結果表明，硬度 控制在4-5公斤力之間崩解時間比較合適，見表31。
[0298] 表31.硬度對片劑崩解時間的影響
[0299]
[0300] 6、制備工藝：通過上述研究，確定黃芩總黃酮分散片制備工藝：黃芩總黃酮粉末 與輔料分別過100目篩，加入填充劑和內加崩解劑，于高速攪拌制粒機容器內混合3min，加 含有表面活劑的5% NP (吡咯酮）水溶液160ml、制粒，70°C干燥，30目篩整粒，加入外加崩 解劑和助流劑混合均勻，壓片，即得。
[0301] 7、產品成型的工藝條件
[0302] 壓片機2〇1重型單沖壓片機
[0303] 片型：圓型
[0304]沖模：Omni
[0305] 顆粒含水量：2~5%
[0306] 片重：0. 35g每隔定時間檢查一次
[0307]所用藥粉及輔料均過100目篩，片面色澤比較均勻，粘合劑濃度5%。用量為 160ml，所制顆粒均勻，細粉較少，干燥溫度為70°C。
[0308] 8、包裝材料的選擇
[0309] 由顆粒的吸濕平衡試驗可知，當相對濕度大于60%時，其吸濕量明顯增加，因此， 片劑的生產環境相對濕度應控制在60%以下。將壓制好的片劑放置于相對濕度為75%的 衡濕環境中放置一個月后，發現片劑有變軟、硬度變小的情況，因此片劑必須有包裝，采用 雙鋁箱包裝。
[0310](六）中試
[0311] 按確定的處方和工藝進行中試三批，每批投料一萬片。
[0312] 1、處方組成
[0313] 黃芩總黃酮45%、崩解劑（CMS-Na、PVPP)8%、填充劑（微晶纖維素、TY)42. 6%、 十二烷基硫酸鈉0. 5 %、NP (吡咯酮）5 %、微粉硅膠1. 3 %。
[0314] 2、制備方法：取黃芩總黃酮細粉、微晶纖維素、TY、CMS-Na于高速攪拌制粒機容器 內，混合3min后，往視窗中倒入含SLS的5% NP (吡咯酮）水溶液制粒，直至顆粒均勻為止， 將濕顆粒干燥，整粒，加入PVPP、微粉硅膠，混勻后于21沖旋轉式壓片機中壓成每片含黃芩 總黃酮160mg的圓形片，片重約0? 35g。
[0315] 3、中試生產結果
[0316] 對三批中試黃芩總黃酮分散片進行半成品顆粒及分散片進行檢查，結果表明：顆 粒流動性好，細粉量適中。片劑的外觀、崩解時間、分散均勻度、硬度、溶出度、含量和片重差 異均合格，見表32、33。
[0317] 表32、半成品顆粒質量檢測結果
[0318]
[0319] 表33.分散片質量檢測結果
[0320]
[0321] 表34.小試與中試分散片溶出參數T5Q、Td比較
[0322]
[0323] 表35.分散片T5。、差分析
[0324]
[0325] 結果表明：中試與小試的溶出度無顯著性差異。
[0326] 一、處方
[0327] 黃芩總黃酮苷元：160g ;微晶纖維素：84g ;預膠化淀粉：62. 48g ;
[0328] 羧甲基淀粉鈉：21g ;交聯聚維酮：7g ;十二烷基硫酸鈉：1. 75g ;
[0329] 聚山梨酯80 :1. 22g ;滑石粉：4. 55g ;聚維酮K3 :8g ;蒸餾水：適量。
[0330] 共制成1000片
[0331]二、制法
[0332] 稱取過100目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素及預膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉 于混合制粒機中，攪拌槳快擋混合1至3分鐘，然后開至慢擋；制粒刀開至快擋并從加料口 加入含表面活性劑的5 %聚維酮K30液攪拌3至4分鐘，加蒸餾水攪拌3至4分鐘。取出濕 顆粒于70°C干燥，干顆粒用30目篩整粒后，加入交聯聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，調整 片重為〇,35g，壓片，即得。
[0333] 三、工藝流程
[0334] 工藝流程如圖18所示。
[0335] 四、制劑成型性研究
[0336] 試驗材料、試劑及儀器
[0337] 試驗材料：
[0338] 黃芩總黃酮苷元（江中制藥技術中心自提）；
[0339] 預膠化淀粉藥用級，購自浙江湖州展望化學藥業有限公司批號：20010405;
[0340] 微晶纖維素藥用級，購自山東聊城阿華制藥有限公司批號：19990110;
[0341] 羧甲基淀粉鈉藥用級，購自上海運宏化工有限公司批號：20010115;
[0342] 十二烷基硫酸鈉藥用級，天津化學試劑批發部經銷批號：20000504 ;
[0343] 二、質量標準的初步研究
[0344](一）材料與儀器
[0345] 1、樣品：黃芩總黃酮分散片（自制，批號：010618、010620、010625)
[0346] 2、對照品：黃芩B成分（江中藥劑所提供）
[0347] 3、主要儀器：Waters 600E 系統（包括 Waters 600Contrdler, Waters 600Pump,Qaters 486檢測器），WATERS PC 800工作站，瑞士 1/10000天平（MEITLER AE240)
[0348] 4、試劑：所用甲醇、乙醇、磷酸為分析純，乙腈為色譜純。
[0349](二）質量標準的研究
[0350] 1、性狀：三批中試樣品均為黃棕色，氣微，味微苦，故將本品的性狀定為黃棕色片 劑，氣微，味微苦。
[0351] 2、鑒別：（略）
[0352] 3、檢查
[0353] (1)水份的檢查：按照《（中華人民共和國藥典）2000版，一部，附錄IX H》中第一 法（烘干法）測定，含水量不得超過7. 0%。取本品粉末4g左右，精密稱定，照本方法操作， 測定干燥后樣品重量，計算供試品中含水量。含水量均在3~5%之間，符合要求。三批樣 品的檢查結果見表36.
[0354] 表36.三批樣品含水量測定結果
[0355]
[0356] (2)崩解時限：按崩解時限檢查法（《中國藥典》2000年版一部附錄）項下進行試 驗，以水為崩解介質，控制溫度20土1°C。應于3min內完全崩解。三批樣品測定結果見表 37.
[0357] 表37三批樣品的崩解時間測定結果
[0358]
[0359] (3)分散均勻度：取本品兩片，置100ml水中，攪拌至完全崩解分散，傾于24目篩 網上，應全部通過篩網。結果三批樣品的分散均勻度均符合要求。
[0360] (4)分散片溶出度：采用槳法（見《中國藥典》2000年版一部附錄）：取0? 54%的 十二烷基硫酸鈉水溶液l〇〇〇ml為溶出介質，超聲脫氣15分名鐘，分別在溶出試驗進行2, 5， 10, 20, 30,45min取樣5ml (立即補入等溫等量介質），經0. 8 y m濾膜過濾，精密量取0. 25ml 于5ml容量瓶，用0. 54%的十二烷基硫酸鈉水溶液定量稀釋至5ml，以0. 54%的十二烷基硫 酸鈉水溶液作為空白對照，在276. 5nm波長處測定吸光度，計算溶出度T5。結果見表38。
[0361] 表38、三批樣品的溶出度T5。測定結果
[0362]
[0363] (5)片重差異：照片劑重量差異檢查法（《中國藥典》2000版一部附錄I D)項下 進行試驗，三批樣品測定結果見表39.
[0364] 表39.三批樣品的片重差異測定結果
[0365]
[0366] 可見均在規定的±5%以內，符合規定。
[0367] (6)衛生學檢查：照微生物限度檢查法（《中國藥典》2000年版，一部，附錄XIIIC) 中的檢查法項下試驗，致病菌、活螨不得檢出，細菌數不得超過100個/克，霉菌數不得超過 100個/克，三批樣品檢查結果見表40.
[0368] 表40.三批樣品衛生學檢查結果
[0369]
[0370] 4、含量測定
[0371] (1)儀器與試藥
[0372]儀器：Waters 600E 系統（包括 Waters 600Contrdler, Waters 600Pump, Qaters 486 檢測器），WATERS PC 800 工作站，瑞士 1/10000 天平（MEITLER AE240)
[0373] 試劑：所用甲醇、乙醇、磷酸為分析純，乙腈為色譜純。
[0374] 對照品：黃芩B成分（江中藥劑所提供）
[0375] 樣品：黃芩總黃酮分散片（自制：批號：010618、010620、010625)
[0376](2)方法與結果：
[0377] ①色譜條件
[0378] a、色譜條件：N0VA-PAKC1S (3. 9mmX 150mm)色譜柱，柱溫 20°C，流速 1.0ml/min。流 動相：乙腈-水（35 :65)，用磷酸調PH值為4。靈敏度0. 1AUFS。進樣量20 n 1。
[0379] b、檢測波長的確定：取黃芩B甲醇溶液，在200_400nm光譜掃描，其最大吸收波長 為277nm〇
[0380] ②對照溶液的配制：精密稱取黃芩B成分0. 98mg，置于100ml容量瓶中，加入甲醇 稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液。
[0381] ③供試品溶液的制備：取黃芩總黃酮分散片20片，置研缽中研細，精密稱取約 〇. lg，置于250ml圓底燒瓶中，加入95%乙醇30ml回流提取3小時，濾過，分別用5ml95% 乙醇洗滌殘渣3次，合并濾液，定容于50ml容量瓶中，搖勻，即得。
[0382] ④陰性對照溶液的制備：取缺黃芩總黃酮的樣品，按"供試品溶液的制備"方法制 成陰性對照溶液。
[0383] 陰性對照溶液、對照品溶液、樣品溶液的HPLC圖見圖19、20、21。
[0384] ⑤線性關系的考察：精密吸取對照品溶液0. 1，0. 3, 1，3, 10, ml于10ml容量瓶中， 用95 %乙醇定容至刻度，配成0. 098, 0. 294, 0. 98, 2. 94, 9. 8 y g/ml的乙醇溶液，按上述色 譜條件測定峰面積。以進樣濃度C(iig/ml)對峰面積積分值A作直線回歸，得回歸方程:A =364597C+10731. 84 (r = 0. 9995)。結果表明，黃芩 B 成分在 0. 098 ~9. 8 y g/ml 濃度范 圍有良好的線性關系。見表41.
[0385] 表41.對照品峰面積測定結果
[0386] CN105168156A 說明書 29/37 頁
[0387] ⑥精密度實驗：精密吸取黃芩B成分對照品溶液20 y 1重復進樣5次，相對標準誤 差為1.87%，精密度高。結果見表42.
[0388] 表42.同一樣品連續5次峰面積測定結果
[0389]
[0390] ⑦重復性試驗：精密稱取同一批號（001068)樣品6份，每份約0. lg，按"供試品溶 液的制備"項操作，進樣20 y 1，峰面積換算成含量，其相對標準偏差為1. 85 %，重現性好。 結果見表43.
[0391] 表43.同一批號6份樣品含量測定結果
[0392]
[0393] ⑧穩定性實驗：取供試品溶液進