w被任選地氧化;氮原子可w任選地被季錠化。非限制性實例包括叮庚因基、口丫 晚基、苯并咪挫基、苯并嚷挫基、苯并嗎I噪基、苯并間二氧雜環戊締基、苯并巧喃基、苯并嗯 挫基、苯并嚷挫基、苯并嚷二挫基、苯并[b][l，4]二氧屯環基、1,4-苯并二氧六環基、苯并糞 并巧喃基、苯并嗯挫基、苯并間二氧雜環戊締基、苯并二喔星基、苯并化喃基、苯并化喃酬 基、苯并巧喃基、苯并巧喃酬基、苯并嚷吩基（b e η Z 0 t h i e η y 1 )(苯并嚷吩基 (benzothiophenyl))、苯并Ξ挫基、苯并[4,6]咪挫并[l，2-a]化晚基、巧挫基、增嘟基、二苯 并巧喃基、二苯并嚷吩基、巧喃基、巧喃酬基、異嚷挫基、咪挫基、嗎I挫基（indazolyl)、嗎I噪 基（indolyl)、嗎I挫基（indazolyl)、異嗎I噪基、二氨嗎I噪基、異二氨嗎I噪基、異哇嘟基、中氮 巧基、異嗯挫基、二氮糞基、嗯二挫基、2-氧代叮庚因基、嗯挫基、環氧乙烷基、1-氧化化晚 基、1-氧化喀晚基、1-氧化化嗦基、1-氧化化嗦基、1-苯基-1H-化咯基、吩嗦基、吩嚷嗦基、吩 嗯嗦基、獻嗦基、蝶晚基、嚷嶺基、化咯基、化挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、哇挫嘟 基、哇喔嘟基、哇嘟基、奎寧環基、異哇嘟基、四氨哇嘟基、嚷挫基、嚷二挫基、Ξ挫基、四挫 基、^嗦基和嚷吩基(111；[09116]171)(即嚷吩基(11116]171))。除非說明書中另外明確說明，雜 芳基可W被任選地取代。
[0154] 術語"非糖模擬物部分"包括具有不意圖模擬碳氨化合物分子的部分。非糖模擬物 部分可W不(并且通常不)具有和E選擇素括抗劑同樣的活性。然而，非糖模擬物部分通常是 為了改變糖模擬物的至少一個性能，例如溶解性、生物有效性、親油性和/或其他藥物類屬 性的目的而附加至糖模擬物部分的部分。
[0155] 術語"藥物可接受的鹽"包括酸加成鹽和堿加成鹽兩者。藥學上可接受的酸加成鹽 的非限制性實例包括氯化物、漠化物、硫酸鹽、硝酸鹽、憐酸鹽、橫酸鹽、甲橫酸鹽、甲酸鹽、 酒石酸鹽、馬來酸鹽、巧樣酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。藥學上可接受的堿加成 鹽的非限制性實例包括鋼鹽、鐘鹽、裡鹽、錠鹽（取代的和未取代的）、巧鹽、儀鹽、鐵鹽、鋒 鹽、銅鹽、儘鹽和侶鹽。藥物可接受的鹽可W，例如，使用藥學領域公知的標準程序獲得。
[0156] 術語"前藥"包括可W，例如在生理條件下或通過溶劑分解，轉化成本文所述的生 物活性化合物的化合物。因此，術語"前藥"包括本文所述化合物的藥學上可接受的代謝前 體。前藥的討論可W見于，例如，Higuchi，T.，等人，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems/'A.C.S. Symposium Series，Vol. 14，W及在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。術語"前藥"還包括當此類前藥施用至給個體時，在體內釋放本文所述的活性 化合物的共價結合的載體。前藥的非限制性實例包括本文所述的化合物中的徑基、簇基、琉 基和氨基官能團的醋和酷胺的衍生物。
[0157] 術語"醬族化合物"或"醬族部分"包括包含四個彼此連接的環燒控環的特征排列 的化合物和部分。醬族化合物的核屯、包含W四個稠環形式結合在一起的二十個碳原子 個環己燒環和一個環戊燒環。醬族部分的非限制性實例包括膽酸、膽固醇和其衍生物。
[0158] 術語"取代的"包括在任何上述基團中，其中至少一個氨原子被非氨原子替代的情 形，所述非氨原子例如，例如F、CI、Br和I的面素原子;在例如徑基、烷氧基和醋基的基團中 的氧原子;在例如硫醇基、硫代烷基、諷基、橫酷基和亞諷基的基團中的硫原子;在例如胺、 酷胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N氧化物、酷亞胺和締胺的基團中 的氮原子;在例如Ξ烷基娃烷基、二烷基芳基娃烷基、烷基二芳基娃烷基和Ξ芳基娃烷基的 基團中的娃原子;w及各種其它基團中的其它雜原子。"取代的"還包括在任何上述基團中， 其中至少一個氨原子被替代成與雜原子的更高等級鍵(例如，雙或Ξ鍵或）的情形，所述雜 原子例如氧代、幾基、簇基和醋基中的氧；W及例如亞胺、目虧、腺和臘的基團中的氮。
[0159] 本公開內容包括在其范圍內所有可能的幾何異構體，例如化合物的Z和E異構體 (順式和反式異構體），W及所有可能的光學異構體，例如化合物的非對映體和對映體。此 夕h本公開內容包括在其范圍內單個的異構體和其任何混合物，例如外消旋混合物。可W使 用相應的異構體形式的起始材料獲得單個的異構體，或者可W在制備目標化合物后根據常 規分離方法分離它們。對于光學異構體，例如對映體，從其混合物中的分離，可W使用常規 的拆分方法，例如分步結晶。
[0160] 本公開內容包括在其范圍內所有可能的互變異構體。此外，本公開內容包括在其 范圍內單個的互變異構體和其任何混合物。
[0161] 本文所述的任何化合物的一些晶型可多晶型存在，其也被本公開內容包括和 涵蓋。另外，一些化合物可W與水形成水合物或與其他溶劑形成溶劑化物。此類水合物和溶 劑化物被類似地包括在本文所述的化合物和組合物的范圍內。
[016。化合物合成過程
[0163] 如本文所述，包括實施例所述，可W使用本領域技術人員熟悉的技術進行式（I)的 化合物的合成。在實施例1中描述了用于制備本文所述的示例性化合物的合成方法。該方法 可W用于式（I)的化合物的合成，通過使用用于制備特定的化合物的適當反應物，使用本文 所述的技術和方法和在本領域常規使用的技術和方法。通過進一步示例的方式，圖1和2提 供本文所述的示例性化合物的合成方案的示意圖。
[0164] -般而言，式(I)的化合物可W根據下列通用反應方案I制備：
[01化]通用反應方案1:
[0166]
[0167] 參考通用反應方案1，結構A的化合物可W從商業來源購買或根據本領域已知的方 法制備，結構A中Ri和R2如式(I)所定義，或是可W被合成轉化成Ri或R2的部分，并且pi是合適 的保護基團。類似地，結構B的化合物可W從商業來源購買或根據本領域已知的方法制備， 結構B中R8如式（I)所定義，或是可W被合成轉化成R8的部分，并且P2是合適的保護基團。在 適當的條件(例如，漠，隨后四乙基漠化錠）下，A與B的反應，W及隨后的pi的選擇性去除產 生結構C的化合物。
[0168] 在平行方案中，化合物D可W購買或根據已知的技術制備，化合物D中P3是合適的 保護基團并且P4是合適的保護基團或可W被合成操控W獲得R3(如式（I)所定義）的部分。D 與合適的活化劑（例如，CbCCN)的反應產生活化的化合物E。用于活化結構D的化合物的其 他合適手段是本領域普通技術人員已知的。C和E在適當的條件下的偶聯產生結構F的化合 物。
[0169] P3的選擇性去除，隨后選擇性保護產生結構G的化合物，其中P5是合適的保護基團。 G與Η的反應W及去保護產生式（I)的示例性化合物，Η中P6是合適的保護基團或可W被合成 操作W獲得R4(如式(I)所定義)的部分，R5如式(I)所定義并且LG是適當活化的離去基團（例 如，Ξ氣甲橫酸醋等）。
[0170] 應理解，進一步的合成操控可能是需要的W獲得式（I)的某些化合物。例如，在某 些實施方案中，Ρ4可W是可W被轉化W獲得烷基酷胺(例如，甲基）的締丙氧基基團。在其他 實施例中，W上方案中的Ri可W是締基部分，并且合成方案包括將締控還原為烷基基團。對 上述通用反應方案I的各種其他改動，例如改變起始材料或修飾任何反應產物W在R6和/或 R7包含其他非徑基部分，是可能的。對上述示例性方案的運些和其他改動方法是本領域公 知的并且在實施例中更詳細地描述。
[0171] 本領域技術人員還應理解，在本文所述的方法中，中間體化合物的官能團可能需 要被合適的保護基團保護，即使沒有明確說明。此類官能團包括徑基、氨基、琉基和簇酸。徑 基的合適的保護基團包括Ξ烷基娃烷基或二芳基烷基娃烷基(例如，叔下基二甲基娃烷基、 叔下基二苯基娃烷基或Ξ甲基娃烷基）、四氨化喃基、芐基等。氨基、脈基和脈基的合適的保 護基團包括叔下氧基幾基，苯甲氧基幾基等。琉基的合適的保護基團包括"-C(0)-R"(其中 "R"是烷基、芳基或芳基烷基），對甲氧基芐基、Ξ苯甲基等。簇酸的合適的保護基團包括燒 基、芳基或芳基烷基醋。可W根據本領域技術人員已知的和本文所述的標準技術添加或去 除保護基團。保護基團的使用詳細描述于Green，Τ .W.和P.G.M.Wutz protective Groups in (Organic Synthesis(1999)，第3版，Wil巧。如本領域技術人員應理解的，保護基團還可 W是聚合物樹脂，例如Wang樹脂、Rink樹脂或2-氯代Ξ苯甲基-氯化物樹脂。
[0172] 與W上所述的那些反應物類似的反應物可W通過用在大多數的公共和大學圖書 館可獲得的美國化學學會的化學摘要服務制備的已知化學物質目錄W及通過在線數據庫 (the American 化emical Society,Washington,D.C.，可W獲得進一步的細節）鑒定。已知 的但在待售商品目錄中不能商購獲得的化學物質可W通過定制化學合成機構制備，其中許 多標準化學物質供應機構(例如上列機構)提供定制合成服務。制備和選擇本公開內容的藥 物鹽的一個參考是P.H.Stahl&C.G.Wermuth巧andbook of Pharmaceutical Salts"， Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002。
[0173] 大體而言，用于本文所述的反應的化合物可W根據通用反應方案I、實施例1和2、 圖1和2和/或本領域普通技術人員已知的有機合成技術，W可商購獲得的化學物質和/或W 在化學文獻中描述的化合物為起始材料制備。"可商購獲得的化學物質"可W從標準商業來 源獲得，標準商業來源包括：Ac;ros Organics(Pittsburgh PA)、Ald;rich 化emical (Milwaukee WI，包括 Sigma Chemical 和 Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)、 Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall， U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、 Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co .(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientif ic(Logan UT)、ICN Biomedicals , Inc .(Costa Mesa CA)、Key Organics (Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd. (Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer，Inc.(Waterbury CN)、 Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(民ockford IL)、民iedel de Haen AG (Hanover,Germany)>Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)>TCI America (Poi^tland OR)、Trans World Qiemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Qiemicals USA， Inc.(民ichmond VA)d
[0174]本領域普通技術人員已知的方法可^通過各種參考書、文章和數據庫鑒定。詳述 用于制備本公開內容的化合物的反應物的合成，或給描述該制備的論文提供參考的合適的 參考書和論文，包括例如，('Synthetic Oi^ganic Qiemistry，'，John Wiley&Sons，Inc.，New York; S.民.Sandler等人，（'Organic Functional Group Preparations，，，第2片反，Academic Press，New York, 1983;Η·0· House, ('Modern Synthetic Reactions",第 2版， W.A.Ben jam in，Inc. Menlo Park，Calif.1972;T.L.Gilchrist，（'He ter o eye 1 i c ChemistiT，'，第2版，John Wiley&Sons，New York，1992;J.March，"Advanced Organic Chemistry:民eactions，Mechanisms and Structure，'，第4片反，Wiley-Interscience，New York，1992。詳述用于制備本公開內容的化合物的反應物的合成，或給描述該制備的論文提 供參考的其他合適的參考書和論文，包括例如，Fuhrhop，J .和Penzlin G . "Organic Synthesis:Concepts，Methods，Stai'ting Materials，'，第二次修訂和擴展版（1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5;Hoffman，民.V. ('Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)0xford University Press，ISBN 0-19-509618-5;Iarock，R.C. ('Comprehensive Organic Transformations ：A Guide to Functional Group Preparations，'第2版（1999)Wiley-V畑，ISBN:0-471-19031-4;March，J/'Advanced Organic Chemistry:民eactions，Mechanisms，and Structure，，第4片反（1992)John Wileyfe Sons,ISBN:0-471-60180-2;0tera，J.(編猜TModern Carbonyl Chemist