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[017引表征糖模擬物化合物的方法
[0176] 本文所述的糖模擬物化合物的生物活性可W，例如通過進行本領域常規使用的和 本文所述的或本領域的至少一項體外和/或體內研究測定。體外測定包括但不限于結合測 定、免疫測定、競爭性結合測定和基于細胞的活性測定。
[0177] 抑制測定可^用于篩選E-選擇素的掉抗劑。例如，可W進行測定^表征本文所述 的化合物抑制（即，W統計上或生物學上顯著的方式降化、阻斷、減少或防止)E-選擇素與 sLea或sLeX的相互作用的能力。抑制測定可W是競爭性結合測定，其允許測定IC5G的值。例 如，可^將目-選擇素/Ig嵌合體固定在基質（例如，多孔板，其可^由聚合物，例如聚苯乙締 制備;試管等)上;可^添加組合物W降化非特異性結合(例如，包含脫脂奶粉或牛血清白蛋 白或本領域技術人員常規使用的其他封閉緩沖液的組合物）；固定的E-選擇素可W在包含 報告基團的sLea的存在下，在足W允許sLea結合至固定的E-選擇素的條件和時間下與候選 化合物接觸;可W洗涂固定的E-選擇素;并且可W檢測結合至固定的E-選擇素的sLea的量。 本領域普通技術人員可W容易地并且常規地完成此類步驟的變化。
[0178] 特定測定的條件包括溫度、緩沖液(包括鹽、陽離子、培養基），W及維持用于測定 的任何細胞的完整性的其他組分，W及所述化合物，運是本領域普通技術人員熟悉的和/或 可W容易地測定的。本領域普通技術人員還容易理解，當進行本文所述的體外方法和體內 方法時，可W設計和包括合適的對照。
[0179] 通過至少一種測定和本文所述的和本領域的技術表征的化合物的來源可W是從 已經用化合物治療的個體獲得的生物樣品。可W用于測定的細胞還可W在生物樣品中提 供。"生物樣品"可W包括來自個體的樣品，W及可W是血液樣品（可W由其制備血清或血 漿）、活檢標本、一種或多種體液(例如，肺灌洗液、腹水、黏膜洗液、滑膜液、尿液）、骨髓、淋 己結、組織外植體、器官培養或來自個體或生物來源的任何其他組織或細胞制劑。生物樣品 還可W包括其中形態完整性或物理狀態已經被破壞的組織或細胞制劑，所述破壞例如，通 過解剖、解離、溶解、分級分離、均質化、生化或化學提取、粉碎、凍干、超聲或用于處理衍生 自個體或生物來源的樣品的任何其他手段。在一些實施方案中，個體或生物來源可W是人 或非人動物，原代細胞培養物(例如，免疫細胞），或易于培養的細胞系，包括但不限于可能 包含染色體整合的或附加體重組的核酸序列的遺傳工程細胞系、永生化或可永生化的細胞 系、體細胞雜種細胞系、分化或可分化的細胞系、轉化細胞系等。
[0180] 如本文所述，用于表征E-選擇素括抗劑的方法包括動物模型研究。本領域使用的 液體癌癥的動物模型的非限制性實例包括多發性骨髓瘤（參見，例如，DeWeerdt，化ture 480：S38-S39(15December 2011)doi：10.1038/480S38a；Published online HDecember 201 l;Mitsiades 等人，Clin. Cancer Res. 2009 15:1210021 (2009));急性骨髓性白血病 (AML) (Zuber等人，Genes Dev. 2009Apri 1 1; 23 (7): 877-889)。本領域普通技術人員已經使 用急性淋己母細胞性白血病(A化)的動物模型超過二十年。實體瘤癌癥的許多示例性動物 模型是常規使用的并且是本領域普通技術人員公知的。
[018。治療和/或預防疾病、病癥或病況的方法
[0182] 本公開內容的化合物和包含至少一種此類化合物的藥物組合物可W用于預防 (即，降低發生或復發的可能性)和/或治療粘膜炎的方法中。
[0183] 如醫學領域普通技術人員所理解，術語"治療（treat)"和"治療（treatment)"包括 個體（即，患者、個人）的疾病、病癥或病況的醫學管理（參見，例如，Stedman's Medical Dictionary)。大體而言，適當的劑量和治療方案W足W提供治療性和/或預防性效果的量 提供本公開內容的化合物中的至少一種。對于治療性治療和預防性或預防的措施，治療性 和/或預防性效果包括，例如，改善的臨床結果，其中目標是預防或減慢或延緩(減輕)不期 望的生理改變或病癥，或預防或減慢或延緩(減輕)此類病癥的擴展或嚴重程度。如本文所 述，來自治療個體的有益的或期望的臨床結果包括，但不限于，由待治療的疾病、病況或病 癥導致的或與待治療的疾病、病況或病癥相關的癥狀的減退、減輕或緩解;減少癥狀的發 生;改善生活質量;更長的無病狀態（即，減少個體將呈現基于其做出疾病診斷的癥狀的可 能性或傾向）；疾病范圍的減小;穩定的（即，不惡化)疾病狀態、疾病進展的延遲或減慢、疾 病狀態的改善或減輕；w及緩解(無論是部分還是全部），無論是可檢測的還是不可檢測的； 和/或總存活率。"治療"可W包括當與如果個體不接受治療的預期生存相比延長生存。需要 治療的個體包括已經患有粘膜炎的那些個體W及易患粘膜炎或處于發生粘膜炎的風險中 的個體，W及其中粘膜炎待預防（即，減少疾病、病癥或病況發生的可能性)的那些個體。
[0184] 在本文所述方法的一些實施方案中，個體是人。在本文所述方法的一些實施方案 中，個體是非人動物。如本文所述的需要治療的個體可W表現出至少一種粘膜炎的癥狀或 后遺癥或可W處于發生粘膜炎的風險中。可W治療的非人動物包括哺乳動物，例如，非人靈 長類(例如，猴、黑猩猩、大猩猩等）、曬齒動物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、雪貂、兔）、兔類 動物、豬(例如，豬、小豬）、馬科動物、犬科動物、貓科動物、牛科動物，W及其他家畜、農畜和 動物園動物。
[0185] 本公開內容的化合物在治療和/或預防粘膜炎中的效果可W由醫學和臨床領域普 通技術人員容易地測定。醫學和臨床領域普通技術人員還可W容易地進行確定和調整適當 的給藥方案(例如，調整每劑中化合物的量和/或劑量次數和給藥頻率）。診斷方法的一種或 任何組合，包括臨床癥狀的物理檢查、評估和監控，W及分析測試和本文所述的方法的性 能，可W用于監控個體的健康狀態。
[0186] 另外，至少一種本公開內容的化合物或包含至少一種此類化合物的藥物組合物可 W與一種或多種其他治療方法結合施用，例如，用于降低治療的毒性。例如，可W施用至少 一種緩解劑W抵消（至少部分地)治療(例如，抗癌治療）的副作用。促進恢復或抵消施用抗 生素或皮質類固醇的副作用的藥劑(化學的或生物的）是此類緩解劑的實例。至少一種本文 所述的E-選擇素括抗劑可W在施用至少一種其它抗癌劑或至少一種減緩劑之前、之后或同 時施用，W降低治療的副作用。當同時施用時，該組合可W從單容器或兩個(或多個)單獨的 容器施用。
[0187] 藥物組合物和使用藥物組合物的方法
[0188] 本文也提供包含至少一種式(I)的化合物的藥物組合物。在一些實施方案中，藥物 組合物還包含至少一種藥物可接受的成分。
[0189] 在藥物劑型中，任何一種或多種或本公開內容的化合物可藥學上可接受的衍 生物(例如鹽）的形式施用，和/或它/它們也可W單獨使用和/或與其他藥物活性化合物的 適當的締合，W及組合使用。
[0190] 有效量或治療有效量是指本公開內容的化合物或包含至少一種此類化合物的組 合物，當作為單劑量或作為系列劑量的一部分向個體施用時，有效地產生至少一種治療效 果的量。通常可W使用實驗模型和/或臨床試驗測定最佳劑量。本文所述的每種治療(包括 當為了預防性效果施用時）的臨床前和臨床研究的設計和執行完全在相關領域的普通技術 人員的范圍內。治療的最佳劑量可能取決于個體的身體質量、重量和/或血容量。大體而言， 存在于一劑中的至少一種如本文所述的式（1)的化合物的量，可W在每kg個體重量約0. Ο?μ g至約lOOOyg的范圍內。在一些實施方案中，可W使用足W提供有效治療的最小劑量。通常 可W使用適合于正在接受治療或預防的疾病或病況的測定監控個體的治療效果，所述測定 將是本領域普通技術人員熟悉的和本文所述的。可W通過測定生物液中化合物(或化合物 的代謝物）的水平監控向個體施用的化合物的水平，所述生物液例如，血液、血液組分（例 如，血清）中，和/或尿液中，和/或來自個體的其他生物樣品。本領域實施的檢測化合物或其 代謝物的任何方法，可w用于測量在治療方案的過程中化合物的水平。
[0191 ]本文所述的化合物的劑量可能取決于個體的病況，即，疾病的階段、由疾病導致的 癥狀的嚴重程度、一般健康狀態，W及年齡、性別和重量，W及對醫學領域普通技術人員來 說顯而易見的其他因素。類似地，可W根據醫學領域普通技術人員理解的參數測定治療疾 病或病癥的治療劑量。
[0192] 可如醫學領域普通技術人員確定的適合于待治療的疾病或病癥的任何方式 施用藥物組合物。適當的劑量和合適的持續時間和施用頻率將由如本文所述的此類因素確 定，此類因素包括患者的病況、患者的疾病的類型和嚴重程度、活性成分的特定形式，W及 施用的方法。大體而言，適當的劑量(或有效劑量)和治療方案W足W提供治療性和/或預防 性效果(例如，改善的臨床結果，例如更頻繁的完全的或部分的緩解，或更長的無病和/或總 存活率，或癥狀嚴重程度的減輕或W上詳述的其他效果)的量提供本文所述的藥物組合物。
[0193] 本文所述的藥物組合物可W通過有效地遞送有效量的化合物的幾種途徑中的任 何一種施用給有此需要的個體。非限制性的合適的施用途徑包括局部、經口、經鼻、銷內、腸 內、頰部、舌下、經皮、經直腸、經陰道、眼內、結膜下、舌下和腸胃外施用，包括皮下、靜脈內、 肌肉內、胸骨內、海綿體內、道內和尿道內注射和/或輸液。
[0194] 本文所述的藥物組合物可W是無菌含水或無菌無水溶液、懸浮液或乳液，W及可 W另外地包含至少一種藥學上可接受的賦形劑（即，不干擾活性成分的活性的無毒材料）。 此類組合物可W呈固體、液體或氣體(氣溶膠）的形式。可選地，本文所述的組合物可W配制 為凍干劑，或本文所述的化合物可W使用本領域已知的技術封裝在脂質體內。藥物組合物 可W還包含至少一種另外的組分，另外的組分可W是有生物活性的或無生物活性的。此類 組分的非限制性實例包括緩沖液(例如，中性緩沖鹽水或憐酸鹽緩沖鹽水）、碳氨化合物(例 如，葡萄糖、甘露糖、薦糖或葡聚糖）、甘露醇、蛋白質、多膚、氨基酸(例如，甘氨酸）、抗氧化 劑、馨合劑(例如，EDTA和谷脫甘膚）、穩定劑、染料、調味劑、懸浮劑和防腐劑。
[01%]可W在本文所述的組合物中使用本領域技術人員已知的用于藥物組合物的任何 合適的賦形劑或載體。用于治療用途的賦形劑是公知的，并且描述于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21 片反，Mack Pub . Co .,Easton ,PA (2005))。大體而言，基于施用模式W及活性成分的化學組成選擇賦形劑類型。藥物組合物 可W為特定的施用模式配制。對于腸胃外施用，藥物組合物可W還包含水、鹽水、醇、脂肪、 蠟類和緩沖液。對于口服施用，藥物組合物可W還包含至少一種選自W下的組分，例如，任 何前面提及的賦形劑，固體賦形劑和載體，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸儀、糖精鋼、滑石 粉、纖維素、高嶺±、甘油、淀粉糊精、海藻酸鋼、簇甲基纖維素、乙基纖維素、葡萄糖、薦糖和 碳酸儀。
[0196]藥物組合物（例如，用于口服施用或通過注射遞送)可W呈液體形式。液體藥物組 合物可W包括，例如，至少一種下列:無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、優選生理鹽水、 林格氏溶液、等滲氯化鋼、可作為溶劑或懸浮介質的不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其 他溶劑;抗菌劑;抗氧化劑;馨合劑；用于調節張度的緩沖液和試劑，例如氯化鋼或右旋糖。 腸胃外制品可W封在由玻璃或塑料制備的安瓶、一次性注射器或多劑量小瓶中。在一些實 施方案中，藥物組合物包含生理鹽水。在一些實施方案中，藥物組合物是可注射的藥物組合 物，W及在一些實施方案中，可注射的藥物組合物是無菌的。
[0197] 對于口服制劑，至少一種本公開內容的化合物可W單獨使用或與至少一種適合于 制備片劑、粉末、顆粒和/或膠囊的添加劑組合使用，例如，選自常規添加劑、崩解劑、潤滑 劑、稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、著色劑和調味劑的那些添加劑。藥物組合物可W配制 為包含至少一種緩沖劑，其可W提供活性成分的保護使其免受胃環境的低抑和/或腸溶包 衣的影響。藥物組合物可W與至少一種調味劑(例如，在液體、固體或半固體制劑中）和/或 腸溶包衣配制用于口服遞送。
[0198] 口服制劑可W提供為明膠膠囊，其可W包含與粉末載體一起的活性化合物或生 物。類似的載體和稀釋劑可W用于制備壓縮片劑。片劑和膠囊可W制造為持續釋放的產品 W提供在一段時間內活性成分的持續釋放。壓縮片劑可W是包糖衣或包薄膜衣W掩蔽任何 令人不快的味道或保護片劑免受大氣影響，或為了在胃腸道中選擇性崩解而包腸溶衣。
[0199] 藥物組合物可W配制為持續或緩慢釋放。通常可W使用公知的技術制備此類組合 物并且通過例如，口腔、直腸或皮下植入，或通過在期望的祀位植入施用。持續釋放制劑可 W包含分散在載體基質中和/或包含在被速率控制膜包圍的儲器中的活性治療劑。用在此 類制劑中的賦形劑是生物相容性的，W及還可W是生物可降解