的;優選地，制劑提供相對恒 定水平的活性組分釋放。包含在持續釋放制劑中的活性治療劑的量取決于植入的部位、釋 放速率和預期的持續時間，W及待治療或預防的病況的性質。
[0200] 本文所述的藥物組合物可W通過與各種基質例如乳化基質或水溶性基質混合配 制為栓劑。藥物組合物可W制備為通過吸入施用的氣溶膠制劑。組合物可W配制進加壓可 接受的推進劑，例如二氣二氯甲燒、丙烷、氮等中。
[0201] 本公開內容的化合物和包含運些化合物的藥物組合物可W局部施用（例如，通過 經皮施用）。局部制劑可W呈經皮貼劑、藥膏、糊劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑等形式。局部制劑 可W包括一種或多種滲透劑或增強因子(也稱作滲透增強因子）、增稠劑、稀釋劑、乳化劑、 分散助劑或粘合劑。物理滲透增強因子包括，例如，例如離子電滲療法的電泳技術，使用超 聲（或"超聲透入療法"）等。化學滲透增強因子是在施用治療劑之前、同時或之后立即施用 的試劑，其增加皮膚，特別是角質層的滲透性，W提供藥物穿過皮膚的增強的滲透。另外的 化學和物理滲透增強因子描述于，例如，Transdermal Delivery of D;rugs，A.F.ydonieus (ED)1987CRL Press；Percutaneous Penetration Enhancers，eds.Smith等人（CRC Press， 1995) ;Lenneras 等人，J. Pharm . Pharma CO 1.54:499-508(2002) ;Karande 等人， Pharm.Res. 19:655-60(2002) ;Vaddi等人，Int.J.Pharm.91:1639-51(2002) ;Ventura等人， J.Drug Targe 巧：379-93(2001 );aiokri 等人，Int.J. Pharm. 228(1-2) :99-107 (2001); Suz址i等人，Biol .F*ha;rm.Bull. 24:698-700(2001);A化e;rti等人，J.Conhol Release 71: 319-27(2001 ) ; Goldstein等人，Urology 57:301-5(2001 ) ;Kiijavainen等人， Eur.J. Pharm. Sci. 10:97-102(2000); W及Ten jaria等人，Int.J.Pharm. 192 :147-58 (1999)。
[0202] 提供了包含單位劑量的至少一種本公開內容的化合物的試劑盒，例如W 口服或可 注射的劑量。此類試劑盒可W包括包含單位劑量的容器，描述在治療目標病理性病況中治 療劑的使用和附帶益處的信息性包裝說明書，和/或任選的用于遞送至少一種化合物或包 含化合物的組合物的器具或裝置。 實施例
[0203] 實施例1
[0204] E-選擇素抑制劑的合成
[0205] 如在本實施例中描述的和如示于圖1-2的示例性合成方案所示的合成式（I)的示 例性糖模擬物化合物。
[0206] 化合物2的合成:將化合物1 (60g)懸浮在水(800ml)中并冷卻至0°C。在攬拌下分批 加入固體化肥〇3(120g)并且隨后在攬拌下加入KI(474.3g)和l2(127g)的此0(800ml)溶液。 反應混合物在室溫下在黑暗中攬拌過夜。隨后用畑2Cb(3X500mL)萃取反應混合物。用 化2S2O3溶液（2X500mL)洗涂有機層并隨后用C出Cl2(2X 300mL)萃取組合水層。將有機層 (2100mL)組合并用冷出0(1 X500mL)和冷鹽水（1 X500mL)洗涂。將有機層經化2S〇4干燥、過 濾并濃縮至干燥W得到淺黃色晶體(119g)的化合物2。純度:通過化C，〉95%。
[0207] 化合物3的合成：在室溫下在攬拌下向化合物2 (119g)的THFg 600ml)溶液中加入 DBU(119ml)并且將反應混合物在攬拌下溫和地回流過夜。一些沉淀形成并且化C顯示無起 始材料剩余。將反應混合物濃縮至干燥并溶解于化OAc(300ml )ml)中，用0.5M HC1 (200ml) ml)洗涂直至水洗液pH 2-3，并且隨后用此0( 200ml )ml)進一步洗涂有機層。將水層組合并 用化0Ac(3X200mL)mL)萃取W生成第二有機層。用鹽水洗涂組合有機層(900mL)mL)，干燥 (NasS化）、過濾并濃縮至干燥W得到化合物3(58g)。純度:通過化C，〉95%。
[020引化合物4的合成:在攬拌下向化合物3(58g)的Me0H(800mL)mL)溶液中加入化HC03 (47g)。將反應混合物在溫和的回流下攬拌化，冷卻至室溫，過濾并濃縮至干燥。將殘余物溶 解于Et0Ac(300mL)mL)中并用出0洗涂。用Et0Ac(3X lOOmDmL)萃取水層。用0.5M HCI (200mL)血）、出O(lOOmL)mL)和鹽水（100血)mL)洗涂組合有機層（600mL)血），干燥(Na2S04)、 過濾并濃縮至干燥。通過柱色譜（Si02，己燒-EtOAc 3: 1^3:2)純化殘余物W得到化合物4 (54邑）。純度:通過化(：，〉95%。
[0209] 化合物5的合成：將化合物4 (3 Ig)溶解于tBuOMe (620mL )mL)并在劇烈攬拌下加入 醋酸乙締醋（166mL)mL)。加入Novoz;yme 435(1.4g)并持續劇烈攬拌5.化。將反應混合物過 濾并儲存在-20°(：。12-18小時之后，加入另一批Novozyme 435樹脂（1.4g)并劇烈攬拌化。將 樹脂過濾并濃縮至干燥。通過CombiFl江濁?系統（二氧化娃)使用0 一 50%Et0Ac/己燒純 化油狀殘余物W得到化合物5 (13. Og)。
[0210] 化合物6的合成:將化合物5(13.5g)在氣氣下溶解于C出Cl2(300mL)mL)中并在室溫 下在攬拌下在氣氣下加入TBDMS-C1 (26.4g)。加入DBU(32.4mL)mL)并且在室溫下在氣氣下 持續攬拌過夜。加入Me0H(30mL)mL)并用冷的飽和化HC03溶液（200mL)mL)、鹽水（150mL)mL) 洗涂。將有機層干燥(化2SO4)、過濾并濃縮至干燥。通過Comb巧la處酸系統（二氧化娃)使 用化OAc-己燒(0-15% )溶劑純化殘余物W得到化合物6( 18g)。純度:通過TLC，>95%。
[0211] 化合物7的合成：將化合物6(12g)溶解于C此Cl2(400mL)mL)中并冷卻至0°C。加入 間-氯過苯甲酸(77%，19g)并將溶液攬拌幾個小時，期間反應混合物的溫度達到室溫。在室 溫下持續攬拌過夜。加入C此Cl2(300mL)mL)并用冷的飽和化肥〇3溶液（3X400mL)mL)、鹽水 (冷）洗涂，干燥(Na2S〇4)、過濾并濃縮至干燥。通過CombiFlash飯系統（二氧化娃）使用 化OAc-己燒(0-30%)溶劑純化殘余物W得到7(9g)。純度:通過TLC，〉95%。
[0212] 化合物8的合成:本步驟的所有操作均在氣氣氣氛中完成。將CuCN(9.42g)在160°C 在真空下干燥40min，冷卻至室溫并懸浮在THF(80mL)血）中。將混合物冷卻至-78°C。在此期 間，將四乙締基錫（12血)mL)和含n-BuLi的己燒(2.5M，100mL)血)在0°C在THF中反應30min。 將此溶液加入THF中的化CN的混合物，并且將所得混合物在-20°C攬拌30min。隨后將混合物 冷卻至-78°C并向其加入新蒸饋的BF3.化2〇(6mL)mL)的THF(20mL)血)溶液。將混合物在-78 。(:攬拌20min。加入THF(40mL)血）中化合物7巧g)并將反應混合物在-78°C攬拌5h。加入MeOH (7mL)mL)和化3N(3mL)mL)并將混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解于Et0Ac(200mL)mL)中并 用飽和化HC03溶液（2X100mL)mL)、鹽水（lOOmL)mL)洗涂，干燥（化2S〇4)、過濾并濃縮至干 燥。通過CombiFlash飯系統（二氧化娃)使用EtOAc-己燒(0-5%)溶劑純化殘余物W得到 化合物8(2.5g)。
[0213] 化合物10的合成:將化合物8(2.25g，7mmo 1)溶解于甲苯(7mL)mU中并蒸除溶劑。 將該過程重復2次并最后在真空下干燥15min。將殘余物溶解于無水C出Cl2(45血)血）中并加 入DMF(45mL)mL)。將溶液在室溫下在氣氣下攬拌并加入分子篩(3g，4A,粉末的和火焰干燥 的）。加入化4NBr(3.3g，15.7mmol，2.2當量，在200°C干燥化)并將反應在室溫在氣氣下持續 攬拌化。
[0214] 將化合物9(5.13g，lOmmol，1.42當量）與甲苯（3 X 20mL)mL)共蒸發，在真空下干 燥，并溶解于C出Cl2(45mL)mL)中。將反應混合物置于冰浴中并攬拌lOmin。在冰浴中在攬拌 下向此溶液中逐滴加入化2(0.81111，151]11]1〇1，1.5當量）。在同一溫度持續攬拌4〇1]1；[]1。將冰浴 移除并在lOmin后在攬拌下緩慢地加入環己締（2. lmL)mL)。將反應混合物攬拌lOmin，并在 室溫下在攬拌下在氣氣下緩慢地加入W上反應混合物中。持續攬拌1化并隨后加入化晚 (4mL)mL)，過濾并將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶解于C出Cl2(100mL)mL)中并轉移至分液漏 斗。將有機層用冷鹽水（2X75mL)mL)洗涂，干燥(Na2S〇4)、過濾并濃縮至干燥，與甲苯（3X 50mL)mL)共蒸發，并在真空下干燥。將殘余物溶解于THF(8mL)中并在室溫下在攬拌下加入 TBAF溶液(1M的THF溶液，10ml，lOmmol，1.42當量）。持續攬拌15h并蒸除溶劑。將殘余物溶解 于C此CbQOOmL)中并轉移至分液漏斗，用冷鹽水(2X75mL)洗涂，干燥(化2S化）、過濾并濃 縮至干燥。通過柱色譜（己燒-乙酸乙醋，從100 %己燒至化OAc中的70 %己燒)純化殘余物W 得到化合物10 (1.6g，2.59mmo 1，在兩步中總的37 % )。TLC:含5 % EtOAc的己燒和含33 % 化OAc的己燒。
[0215] 化合物12的合成:將可商購獲得的化合物ngog)在真空下干燥過夜，并在室溫下 在氣氣下在攬拌下加入至化〇Me(5M，10mL)的Me0H(200mL)溶液中。在室溫氣氣下持續攬拌 過夜，并加入化3N(7mL)，接著逐滴加入氯甲酸締丙基醋(3.5mL)。在室溫下在氣氣下持續攬 拌化。將反應混合物濃縮至干燥并溶解于化晚（lOOmL)中。在室溫下在氣氣下加入Ac2〇 (50mL)并在室溫下攬拌過夜。將反應混合物濃縮至干燥并通過CombiFIash⑩系統上的柱 色譜使用EtOAc-己燒（0-100% )純化。收集所需的部分并濃縮至干燥W得到化合物12 (10.地)。
[0216] 化合物13的合成：將化合物12(7.5g)溶解于DMF(140mL)中并在攬拌下向其加入 NH4〇AC(4.05g)。在室溫下在氣氣下持續攬拌過夜。第二天將反應混合物在50°C在氣氣下攬 拌化。將反應混合物濃縮至干燥并將殘余物溶解于化〇Ac( 150mL)中，用鹽水（lOOmL)洗涂， 干燥(化2S化）、過濾并濃縮至干燥。通過柱色譜(Si〇2,己燒-EtOAc 2:1一 1:2)純化殘余物W 得到化合物13(6g)。
[0217] 化合物14的合成:將化合物13(6g)溶解于C出Cl2(50mL)中并向其加入CCl3CN(6血) 和DBU(0.5mL)。將反應混合物在室溫下攬拌0.化，蒸除溶劑并通過柱色譜(硅膠)純化殘余 物W得到化合物14(4.5g)。
[0218] 化合物15的合成:將化合物10(2g)和化合物14(2.1 g)溶解于C此Cl2(40mL)中。向此 溶液中加入分子篩(4A，〇.8g)并在室溫下攬拌30min。隨后將溶液冷卻至(TC并在0°C下在 攬拌下加入B的Et2〇(0.25ml溶解于5血）。將反應混合物在0°C下攬拌2h。加入化3N(0.5血)并 蒸除溶劑。通過柱色譜(硅膠)純化殘余物W得到化合物15(1.8g)。
[0219] 化合物16的合成:將化合物15g.7g)用含0.01N化OMe的MeOH(lOmL)處理化并用 IR-12(KH+)樹脂中和，過濾，并濃縮至干燥W得到化合物16(1.25g)。
[0。0] 化合物17的合成：向化合物16 (1.2g)的C出CN( 30血)溶液中加入化3N (0.28血)并冷 卻至0 °C。在0°C，在20min的期間內向此溶液中逐滴加入BzCN(0.35mg于10ml C曲CN中）。將 反應混合物在〇°C攬拌Ih并濃縮至干燥。通過柱色譜（硅膠）純化殘余物W得到化合物17 (0.95邑)。
[0221] 化合物19的合成：將化合物17(0.9g)溶解于Me0Hg2mL)中。向此溶液中加入 Bu2Sn0(0.4g)并將混合物回流化。蒸除溶劑并將殘余溶劑與甲苯共蒸發3次。將殘余物溶解 于二甲氧基乙燒（15mL)中。向此溶液中加入CsF(0.8g)和化合物18(2.1g，如W前所述合成， J Med.化em. 42:4909，1999)。將反應混合物在室溫下攬拌過夜，并蒸除溶劑。通過柱色譜純 化殘余物W得到化合物19(0.8g)。
[0222] 化合物20的合成：將化合物19(0.7g)溶解于C此Cl2(20mL)中。向此溶液中加入Pd (化)4(0.14旨），8郵證(0.15血)和4。2〇(0.3血），并將反應混合物在室溫下攬拌化。蒸除溶劑 并通過柱色譜(硅膠)純化殘余物W得到化合物20 (0.5g)。
[0223] 化合物21的合成:向化合物20 (0.45g)的二氧六環-出0-Ac0H( 10:2:1，2.6血)溶液 中加入10%Pd-C(0.15g)，并將反應混合物在室溫下在正氨氣壓(2化si)下振蕩化。將固體 過濾除去，并將濾液濃縮至干燥。通過柱色譜(硅膠)純化殘余物W得到化合物21(0.3g)。
[0224] 化合物22的合成:將化合物21(0.28g)用含0.025N化OMe的Me0H(5mL)處理地，用 IR-12(KH+)樹脂中和，過濾并將濾液濃縮至干燥W得到化合物22(0.21g)。
[0225] 化合物23的合成:將化合物22(0.18g)溶解于乙二胺（2mL)中并在80°C攬拌化。蒸 除溶劑并使用Sep-pak C18柱純化殘余物W得到化合物23(0.15g)。
[0226] 化合物25的合成：將化合物23(200mg)溶解于2mL DMF中。向此溶液中加入EtsN (O.lmL)并隨后加入可商購獲得的化合物24(206mg)。將反應混合物在室溫下攬拌化。蒸發 至干燥后，將殘余物用化〇Ac(3X4mL)洗涂。將固體殘余物溶解于此0(2mL)中并通過加入 化0聞尋所得溶液的9的周整至7.4