連翹苷元在制備治療類風濕關節炎藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及連翅巧元的一種醫藥用途，具體涉及連翅巧元在制備治療類風濕關 節炎藥物中的用途，屬于醫藥領域。
【背景技術】
[000引類風濕性關節炎朋ieumatoid Art虹itis，RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性 炎癥性疾病，W慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫 炎性疾病。該病好發于手、腕、足等小關節，易反復發作，并呈對稱性分布。患病早期有關節 紅腫熱痛和功能障礙表現，到達晚期時，關節可出現不同程度的僵硬崎形，并伴有骨和骨骼 肌的萎縮，極易致殘。從病理改變的角度來看，類風濕性關節炎是一種主要累及關節滑膜， W后可波及到關節軟骨、骨組織、關節初帶和肌鍵），其次為漿膜、必、肺及眼等結締組織的 廣泛性炎癥性疾病。類風濕性關節炎的全身性表現除關節病變外，還有發熱、疲乏無力、必 包炎、皮下結節、胸膜炎、動脈炎、周圍神經病變等。但是，類風濕性關節炎至今尚無特效療 法，仍處于對炎癥及后遺癥的治療階段。目前，針對引起RA主要致炎因子IL-I目，比-17為 革己標的雙價抗體藥物已被應用，比-1目，比-17是重要前炎因子，能在類風濕關節炎CD4+T 細胞中表達，介導炎癥通路和炎癥因子，在類風濕性關節炎起重要作用。
[0003] 風濕性關節炎是一種常見的急性或慢性結締組織炎癥。可反復發作并累及必臟。 臨床W關節和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征。屬變態反應性疾病。是風濕熱的主要表 現之一，多W急性發熱及關節疼痛起病。典型表現是輕度或中度發熱，游走性多關節炎，受 累關節多為膝、踩、肩、肘、腕等大關節，常見由一個關節轉移至另一個關節，病變局部呈現 紅、腫、灼熱、劇痛，部分病人也有幾個關節同時發病。不典型的病人僅有關節疼痛而無其他 炎癥表現，急性炎癥一般于2~4周消退，不留后遺癥，但常反復發作。若風濕活動影響必 臟，則可發生必肌炎，甚至遺留必臟瓣膜病變。風濕性關節炎的病因尚未完全明了。但現有 技術顯示，該藥物同免疫系統存在密切的關系，細胞毒藥物通過不同途徑產生免疫抑制作 用，其對于改善風濕性關節炎的愈后有很大的作用。常用的有環磯醜胺、甲氨蝶嶺、金獨春 等藥物。
[0004] 連翅為我國傳統中草藥，其味苦，性涼主治膽汁擴散引起的目、身發黃，協日熱宿 于五臟，腸刺痛，血協日性腹瀉等癥，現代植物化學研究顯示，其果實中含木脂體類化合物： 連翅巧（forsythin，phillyriy)，連翅巧元（Phillygenin),右旋松脂酪（pipores-inol); 黃麗類化合物：蕓香巧（rutin);苯己焼類衍生物：連翅醋巧（forsythoside)A、C、D、E，毛 柳巧（sali化oside);己基環己醇類衍生物：棟木巧（cornoside)，連翅環己醇（rengyol)， 異連翅環己醇（sorengyol)，連翅環已醇氧化物（renyoxide)，連翅環己醇麗（rengydone)， 連翅環己醇巧（rengyoside)A、B、C ;H聰類化合物：白枠脂酸化etulinic acid),齊域果 酸（oleanolicacid)，熊果酸（ursolic acid)。藥理學研究顯示，其具有多種藥理活性，其 水煎劑具有顯著的抗肝損傷，抗炎解熱作用，鎮吐W及抗病原微生物作用，連翅巧及連翅巧 元靜脈注射后還具有明顯的降壓作用。
[0005] 發表于2014年6月的《連翅醋巧A抗LI^介導大鼠類風濕性關節炎機制研究》一 文中公開了連翅醋巧A可降低LI^刺激類風濕性關節炎組大鼠關節炎指數、抑制炎癥因子 比-1目和比-17蛋白翻譯，影響抗氧化酶及自由基含量，最終發揮抗炎功效。
【發明內容】
[0006] 本發明旨在提供一種關節炎治療藥物，其W連翅巧元為主要活性成分，其用于類 風濕關節炎或風濕性關節炎的治療時具有療效確切，不良反應低的特點，動物實驗顯示，其 可W大幅度升高痛闊值，并具有顯著降低足腫脹值和降低炎癥因子TNF-a的作用，適合制 備成臨床治療藥物。
[0007] 本發明涉及連翅巧元的一種新的醫藥用途，即連翅巧元在制備治療關節炎藥物中 的用途，其中所述的關節炎為風濕性關節炎或類風濕性關節炎。連翅巧元化illygenin，其 分子式為；〔2化4〇6,結構式為：
[0008]
[0009] 類風濕關節炎是臨床最常見的炎性關節病和主要致殘因素之一，目前臨床上對該 疾病尚無十分有效的治療手段或治療方法。本發明在實驗過程中，發現使用連翅巧元用于 治療佐劑型關節炎大鼠模型時，其具有明顯降低模型大鼠足腫脹的作用，并且可W顯著升 高關節炎模型大鼠的痛闊，更難能可貴的是，其可W降低TNF-a的效果，提示其對于臨床上 的類風濕性關節炎既能夠迅速緩解癥狀，又能從發病機理上對疾病起到很好的治療效果。 本發明通過實驗證實，連翅巧元在上述疾病的治療效果上不僅顯著優于連翅巧，而且也顯 著優于連翅醋巧。風濕性關節炎同類風濕性關節炎的發病原因類似，均與人體的免疫系統 存在很大的關系，本發明實驗證實，連翅巧元對風濕性關節炎也具有很好的治療效果。
[0010] 本發明還提供適用于上述用途的包含連翅巧元的藥物制劑，所述包含連翅巧元的 藥物制劑為其口服制劑或注射制劑，其中所述的口服制劑為其片劑、膠囊劑、或微乳，所述 的注射制劑為其注射液，其由連翅巧元和藥用輔料組成，所述的藥物輔料可W為己醇、丙二 醇、PEG400、陽G600、吐溫80中的一種或多種。
[0011] 本發明所述的連翅巧元的注射液中每一制劑單位中含有連翅巧元的含量為 0. lmg-200mg，優選為每一制劑單位含有連翅巧元5mg、10mg、20mgH個規格的注射劑。本發 明所述的注射劑的給藥方式為皮下注射給藥，注射部位可W為人體或動物體的任意皮膚部 位，優選為上臂、腹部、或腿部的皮膚下面。
[0012] 本發明所述的連翅巧元的藥物用途及其制劑，與現有技術相比具有如下技術優 勢：
[0013] I)連翅巧元用于治療佐劑性關節炎大鼠模型時，具有明顯降低模型大鼠的足腫脹 作用，并且可W升高關節炎大鼠模型的痛闊，更難能可貴的是，其可W降低TNF-的效果，提 示其對于臨床上的類風濕性關節炎既能夠迅速緩解癥狀，又能從發病機理上對疾病起到很 好的治療效果。
[0014] 2)連翅巧元為從傳統中藥中提取得到的中藥單體，其不良反應和毒副作用顯著小 于現有的化學治療藥物及激素治療藥物，并且連翅巧元在類風濕關節炎時療效確切，其治 療效果上不僅顯著優于連翅巧，而且也顯著優于連翅醋巧。
[0015] 3)現有的類風濕關節炎在臨床上尚無十分有效的治療手段或治療方法，本發明所 述的連翅巧元對于類風濕關節炎療效確切，且制備成本低廉，如果上市后必能極大地減輕 類風濕關節炎的痛苦，改善其生活質量，并且能夠顯著降低其治療費用。
【具體實施方式】
[0016] W下通過具體實施例進一步說明本發明的
【發明內容】
，但應該理解，本發明實施例 并不W任何方式限制本發明。凡在本發明基礎上作出的等同替代均落入本發明請求專利保 護的范圍。
[0017] 實施例1連翅巧元注射液
[0018] 連麵昔元 Wg 兩二醇 .3000. mi 乙脾 500mi O.90/0氯化鋼溶液 加至1000 Oml 制備成 1000變
[0019] 制備工藝；將處方量的丙二醇和己醇混合均勻，加入連翅巧元，攬拌溶解，加入處 方量的0. 9%氯化鋼溶液，攬拌均勻，加入0. 5%針用活性炭攬拌脫炭后分裝即得。
[0020] 實施例2連翅巧元注射液
[0021] 連翅巧元 5餐 PEG-400 2000ml 己醇 沸Oml 0.9%氯化納溶液 加至1000 Oml 制備成 1000支
[0022] 制備工藝；將處方量的陽G-400與己醇混合，加入連翅巧元，攬拌溶解后加入 0. 9%氯化鋼溶液至10000ml，攬拌均勻，加入0. 5%針用活性炭攬拌脫炭后分裝即得。
[0023] 實施例3連翅巧元注射液
[0024] 旌瓣脊元 哉 ZM- 2000ml 吐溫-滿 ISOOg 注射用水 加至100撕ml 制備成 1000支
[00巧]制備工藝：將處方量的己醇和吐溫-80混合均勻，加入連翅巧元，攬拌溶解，加入 注射用水至10000ml，攬拌均勻，加入0. 5%針用活性炭攬拌脫炭后分裝即得。
[0026] 實施例4連翅巧元注射液
[0027] 連翅昔元 20備 IM 3300ml 注新用水 加至1000 Oml 制備成 1()00支
[0028] 制備工藝：取處方量的己醇加入連翅巧元，攬拌溶解，加入注射用水至IOml,攬拌 均勻，加入0. 5%針用活性炭攬拌脫炭后分裝即得。
[0029] 實施例5連翅巧元片劑
[0030] 連經[昔元 2.5g 糖分 4雌 乳糖 20甚 畿甲基纖維素軸 2運 硬脂酸-鎮 Ig
[0031] 制備工藝；將主藥及各輔料成分烘干、粉碎過篩預處理，將主藥與糖分、乳糖、駿甲 基纖維素鋼混勻，W純水作為粘合劑將混勻的物料制備軟材，過20目篩制粒并于60度下干 燥制備干顆粒，將硬脂酸鎮加入到上述干顆粒總混，壓片即得。
[0032] 實施例6連翅巧元膠囊劑
[0033] 連潮巧元 35g 微晶纖維素 50g 幾甲基纖維素巧 15昏 唐 40g 6%PVP的95%的己醇溶液適量 微牆種駭 瑤
[0034] 制備工藝；按膠囊劑常規制備工藝制備而成。
[0035] 實施例7連翅巧元微乳制劑
[0036] 連翅昔元 Olg 薄荷油 40g 辛酸油酸乙廳 巧g :1，2-兩二聽 1 一 聚石二醇3350 40g
[0037] 制備工藝；稱取處方量薄荷油、辛酸油酸己醋、1,2-丙二醇、聚己二醇3350,混合 后攬拌均勻，然后加入連翅巧元溶解，也可W超聲波處理W加速溶解，得澄清濃縮液，即為 連翅巧元微乳濃縮物。
[0038] 實施例8連翅巧元微乳制劑
[0039] 筵麵靜殼 0.：l25g
[0040] 薄荷油 游g 聚氧乙嫌-23-月桂基酸 說g 1，2-丙二蝶 拂徑
[0041] 制備工藝；稱取