專利名稱：制備2－烷氧基－6－(三氟甲基)嘧啶－4－酚的方法
本申請的主題是制備2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的新方法。
與本發明的申請人為同一申請人的US5717096教導了制備標題化合物的方法。2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚為用于生產殺螨劑的重要化合物。由于殺螨劑在公共衛生中的廣泛應用，有效生產原料的方法對于其廣泛應用是很重要的。US5717096中公開的方法涉及了在酸性條件下使氨基氰與醇反應，以得到相應的烷氧基異尿鹽酸鹽，其然后進一步在堿催化條件下轉化為2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚。最后一個反應步驟在氫氧化鈉的存在下在水溶液中在乙酰乙酸酯的存在下進行。總收率為52％到69％。
對于缺點，該方法要求在第一和第二反應步驟之間小心地中和反應液。在中和之前首先需要將反應混合物至少冷卻到環境溫度。在更大規模時，中和反應另外產生了傳熱的問題。因此，步驟1和步驟2的進程是非常耗時的，并可能不利地影響收率。該方法的收率并不是完全地令人滿意，并且難以控制。
本發明的目的是設計沒有所述缺點的另一種方法。該目的由獨立權利要求1的方法解決。
本發明的用于制備下式的2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法包括
其中R為C1-C6烷基，在第一步驟中，在堿的存在下使選自氯化氰C1-CN和溴化氰Br-CN的鹵化氰與C1-C8醇R-0H和/或各自的C1-C8醇化物反應，得到相應的式II的對稱亞氨碳酸二烷基酯 在第二步驟中，進一步在氨的存在下使所述亞氨碳酸二烷基酯與三氟甲基乙酰乙酸乙酯或其任何其它的C1-C6烷基酯反應，得到化合物I。
適當的三氟甲基乙酰乙酸C1-C6烷基酯為例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯、庚酯、己酯。優選地，所述酯為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、異丁酯或丁酯。
優選地，在低于20℃的溫度下將鹵化氰加入到反應混合物中。
優選只通過從第一步的反應液除去鹽沉淀得到式II的產物，優選在＜10℃的溫度下除去鹽沉淀物。將得到的粗產物充分地純化以在第二反應步驟中得到最佳收率。可通過例如過濾迅速和有效地實現除去，使整個方法更簡化和有效。更優選將整個反應作為一鍋燴反應(onepot reaction)進行該實施方案，即，將從該溶液中除去固體鹽的包括式II的產物的醇溶液直接用于第二反應步驟，得到式I的產物。醇可以同時作為第一反應步驟的試劑和溶劑。
另一個可能的操作方法可為向反應池中加入水，以能進行常規操作的水相和非水相的分離。還有可能直接使用反應液而沒有任何用于下一反應步驟的進一步分離/操作。這種簡單的一鍋燴反應順序為本發明的另一個優選實施方案。
優選第二反應步驟在具有1.5到3摩爾當量的氨的存在下進行。
優選第二反應步驟在非質子極性溶劑中進行。這種溶劑如第一反應步驟中使用的醇、或第一反應步驟的醇與這種溶劑的適當的混合物可確保試劑的可溶性同時阻止堿催化的水解副反應。如果氨以水溶液提供方便，可通過氨引入一定量的水。更優選地，第二反應以上述一鍋燴的方式進行，并進一步使用第一步驟的醇試劑作為溶劑。最優選地，第二反應在異丙醇中進行。
優選地，第二反應步驟在50到100℃的溫度下進行，優選在60到90℃的溫度下進行。顯然，方便地提供反應用溶劑的醇試劑選擇為其沸點在那些優選溫度范圍內，并可從而限制了最高適用溫度，需要使溶劑在反應過程中回流。更優選地，第二反應步驟以兩個按時間排序的溫度間隔進行，第一時間間隔的優選范圍低于65℃，第二時間間隔的優選范圍超過70℃。
優選地，通過首先除去溶劑并其次使式I的化合物從水溶液結晶而從反應池純化式I的產物化合物。更優選地，在結晶步驟過程中控制pH為pH5-7。在除去作為溶劑和試劑的醇之后從水中的結晶可使得能夠瞬時回收純產物(HPLC測定純度＞98％)。另外，考慮到環境問題，水是最佳的溶劑。方便地，在除去醇之后加入體積為反應池體積約10倍的水。
在另一個優選實施方案中，通過用甲基環己烯提取、使產物化合物從有機相結晶，而從反應池純化產物式I的化合物。
如果使用醇化物，可以在適當的惰性溶劑如醇優選仲醇或叔醇的存在下定量使用這種醇化物鹽，或者也可以在與鹵化氰反應并作為溶劑的醇的存在下以亞化學計量或催化量使用。
優選地，本發明的醇或醇化物為C1-C8烷基醇，優選為C3-C5烷基醇。這應該理解為反應在未加入醇化物試劑下進行、包括未加入亞化學計量的這種醇化物鹽。該醇為一價醇。這種一價醇ROH的烷基部分R可為支鏈或直鏈的。這種C1-C8醇的例子為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、異丙醇、叔丁醇、己醇、庚醇、辛醇等，它們的結構異構體及其混合物。更優選地，醇為丙醇、異丙醇、異丁醇或正丁醇。最優選地，為異丙醇。
本發明的“固體”可理解為粉末、顆粒、小球等。適當的氫氧化物可為任何金屬氫氧化物，優選地，其為堿土金屬氫氧化物或堿金屬氫氧化物，最優選地，其為氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。
本發明的另一個目的為制備式III的亞氨碳酸二烷基酯的方法， 其中R1、R2為烷基，優選其中R1和R2相同的式III的對稱酯化亞氨碳酸二烷基酯，其包括使氯化氰Cl-CN與至少一種其中R是R1或R2的C3-C5仲醇或叔醇ROH反應的步驟，并且其中醇包括懸浮形式的固體氫氧化物。
用于制備亞胺化物(imidate)的類似的堿催化反應已有描述(與硝基烷基取代的氰化物Schaefer等人，1961，J.Org.Chem.26412與溴化氰Lopyrev等人，1989，Izvestiya Akademii Nauk SSSR，SeriyaKhimicheskaya，102363，ISSN0002-3353)；在沒有醇化物時，描述的合成對于仲烷基醇或叔烷基醇不起作用，而發現伯醇在沒有醇鹽或醇化物時具有足夠的反應性。令人驚訝地，本發明的使用氯化氰與懸浮的氫氧化物固體的組合可進行這種反應。醇化物鹽為較昂貴的試劑并且由于它們的吸水性，使其不易處理，特別是對于工業規模的操作。
上述的本申請的優選實施方案同樣施用于其中與這種鹵化氰的反應有關的本發明的其它目的。具體的，優選醇為C3-C5醇，更優選為異丙醇。另外，優選反應在未加入任何上述已經具體描述的醇化物試劑的情況下進行。
實施例在實施例中給出根據以下反應圖解合成2-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的可能的實施方案。
實施例1亞氨碳酸二異丙酯(2)的合成在攪拌下、在12-17℃下、在2.5小時內將2摩爾(123g)的氯化氰氣體注射到異丙醇(720g/12mol)和固體NaOH小球(88.3g/2.21mol)的懸浮液中。然后，將反應在20℃下進一步維持3小時。然后在5℃的冷卻條件下過濾混合物，除去鹽沉淀物。濾液以86％的收率得到化合物2，含有雜質(通過GC測定為23.3重量％)。在63℃和33毫巴條件下進一步蒸餾，得到純的化合物2(通過GC測定，98重量％；參照Matacz等人，1988，Bulletin Polish Acad.Sci.Chemistry，36139ff；進一步通過GC/MS鑒定產物峰，以74％收率得到質量峰m/z 62，為[CH4NO2]+)。然而，粗的濾液足以用作下一反應步驟(實施例3)中的離析物。
純產物21H-NMR(CCl4)5.97ppm(s，1H)，4.84ppm(sept，1H)，4.55ppm(sept，1H)，1.20ppm(d，6H)，1.17ppm(d，6H)實施例22-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的合成在室溫下將14.87(1當量/0.1mol)的98.5％純的化合物2與2.35molNH3(25％的水溶液)和71.2g(1.2當量)的異丙醇混合。向其中逐步加入20.92g(1.2當量/0.11摩爾)的三氟甲基乙酰乙酸乙酯，并在氣密密封的反應燒瓶中在60℃下攪拌得到的混合物6.5小時，并在78℃下再攪拌2.5小時。然后通過蒸餾除去大部分的異丙醇，得到微黃色的澄清油狀物(約80％為化合物4)，然后在約45℃下將油狀物轉移到十倍于其量的去離子水(200ml)中。產物4立即定量地沉淀。在5℃冷卻條件下過濾沉淀物并在真空下干燥。根據HPLC測定，得到的產物為98％純。分析收率為65％。可通過在冷卻下從殘余的濾液緩慢結晶再得到20％收率的88％純度的產物4，其可通過進一步的重結晶得到14％的最終得率(HPLC測定純度＞98％)。
產物41H-NMR(CCl4)12.83ppm(s，1H)，6.43ppm(s，1H)，5.25ppm(sept，1H)，1.34ppm(d，6H)。
實施例3在一鍋燴方法中合成2-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)除了使用124g(0.21mol/l當量)得自實施例1的粗、過濾的產物溶液(24重量％)作為產物2起始物質用于反應之外，基本上如實施例1+2中所述進行合成。另外，反應首先在60℃進行2小時，然后在80℃進行6小時。以65％收率得到＞98％純的產物4。包括實施例1反應步驟的總收率為59％。
實施例42-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的合成除了使用1.2當量的三氟甲基乙酰乙酸甲酯之外，基本上如實施例3中所述進行合成。以67％的收率得到＞97.7％純度的產物4。
實施例52-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的合成除了使用1.2當量的三氟甲基乙酰乙酸異丙酯之外，基本上如實施例3中所述進行合成。但只是在另外的從異丙醇緩慢結晶之后，以39％的收率得到＞97.7％純度的產物4。
權利要求
1.制備下式I的2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法 其中R為烷基，包括在堿的存在下使選自氯化氰Cl-CN和溴化氰Br-CN的鹵化氰與C1-C8醇R-OH和/或C1-C8醇化物反應，得到相應的下式II的對稱亞氨碳酸二烷基酯的第一步驟 和在第二步驟中，進一步在氨的存在下使所述亞氨碳酸二烷基酯與三氟甲基乙酰乙酸乙酯反應，得到式I的化合物。
2.權利要求1的方法，其特征在于權利要求1的方法以一鍋燴反應的方式進行。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于鹵化氰在＜20℃下加入到反應混合物中。
4.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于式II的產物僅通過從第一步驟的反應液中除去鹽沉淀物得到，優選在＜10℃的溫度下除去鹽沉淀物得到。
5.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于第二反應步驟使用1.5-3摩爾當量的氨進行。
6.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于第二反應步驟在非質子極性溶劑中進行。
7.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于第二反應步驟在50到100℃的溫度下進行，優選在60到90℃的溫度下進行。
8.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于式I的產物化合物通過首先除去溶劑、然后使式I的化合物從pH優選5到7的水溶液結晶而從反應池中純化。
9.前述權利要求中任一項的方法，其特征在于使用C1-C8醇，優選C3-C5醇。
10.權利要求9的方法，其特征在于醇為異丙醇。
11.制備下式III的亞氨碳酸二烷基酯的方法，其中R1、R2為C1-C8烷基， 優選制備其中R1＝R2的式III的對稱酯化亞氨碳酸二烷基酯的方法，包括使氯化氰Cl-CN與至少一種其中R是R1或R2的C1-C8醇ROH反應的步驟，并且其中醇包括懸浮形式的固體氫氧化物。
12.權利要求11的方法，其特征在于醇為C3-C5醇，更優選為異丙醇。
13.權利要求11的方法，其特征在于反應在未加入醇化物試劑的條件下進行。
14.制備下式I的2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法 其中R為烷基，包括在堿的存在下使選自氯化氰Cl-CN和溴化氰Br-CN的鹵化氰與C1-C8醇R-OH和/或C1-C8醇化物反應，得到相應的式II的對稱亞氨碳酸二烷基酯的第一步驟 和在第二步驟中，進一步在氨的存在下使所述亞氨碳酸二烷基酯與三氟甲基乙酰乙酸烷基酯反應，其中烷基為C1到C6烷基，得到式I的化合物。
全文摘要
本發明提出了合成標題化合物I的新方法。
文檔編號C07D239/52GK1745072SQ200480003335
公開日2006年3月8日 申請日期2004年2月2日 優先權日2003年1月31日
發明者比特·施米特, 勞倫特·達克里, 麥克爾·戈特施波納, 布魯諾·里特內爾 申請人:隆薩有限公司