用作脂肪酸合成酶抑制劑的氫吡咯并吡咯衍生物的制作方法
【專利說明】用作脂肪酸合成酶抑制劑的氫吡咯并吡咯衍生物
[0001] 本發明的技術領域 本發明涉及抑制脂肪酸合成酶（FASN;也縮寫為FAS)的活性的新型氫吡咯并吡咯衍生 物、包含它們的藥物組合物、它們的制備方法和它們在用于癌癥治療的療法中的用途。
[0002] 發明背景 脂肪酸合成酶（FAS)是對內源性脂肪生成而言關鍵的酶并在脂質和碳水化合物細胞代 謝的關鍵中間體的調節中起到重要作用。FAS在具有高代謝活性的組織(例如肝、脂肪組織 和腦)中高度表達并有充分的理由相信，FAS抑制劑在外周組織中造成有益的代謝效應。此 外，下丘腦中的FAS的抑制可能導致攝食減少。非特異性的不可逆FAS抑制劑淺藍菌素和 C-75在文獻中已被報道降低促進食欲的神經肽的腦水平并減少攝食。
[0003]FAS在人皮脂腺細胞(皮脂腺的脂質生成細胞)中也高度表達。痤瘡是與皮脂腺有 關的最常見失調。痤瘡的發病機理涉及皮脂腺的脂質(過度)生成并已經報道，哺乳動物FAS 的抑制劑抑制了皮脂腺細胞中的皮脂生成（US2005/0053631)。沒有皮脂脂質就不會出現 痤瘡。在痤瘡治療中仍未滿足對減少皮脂生成的試劑的醫療需求。
[0004] 由于細菌中的脂肪酸合成對細胞存活是必不可少的，細菌FAS(II型合成酶)已成 為抗菌治療的潛在靶點。不像在大多數其它原核生物中，分枝桿菌中的脂肪酸合成酶活性 由與哺乳動物FAS有關的單一高分子量多官能肽鏈（I型合成酶)實現。分枝桿菌I型FAS已 被描述為抗分枝桿菌治療，例如結核病治療的潛在靶點。由于全球人口的1/3感染結核桿 菌并產生結核分枝桿菌的多藥耐藥菌株，在醫療上非常需要新型結核病療法。（SilvanaC. Ngo等人：InhibitionofisolatedMycobacteriumtuberculosisFattyAcidSynthase IbyPyrazinamideAnalogs；AntimicrobialagentsandChemotherapy51,7 (2007) 2430-2435)。
[0005] 最近，富含鞘磷脂和膽固醇的細胞器膜的微結構域(被稱作"脂筏"）已被認為充當 丙型肝炎病毒（HCV)復制復合體的支架（F.Amemiya等人：TargetingLipidMetabolism intheTreatmentofHepatitisCVirusInfection.TheJournalofInfectious Diseases197 (2008) 361 -70)。因此，膜脂質組成和/或分布的變化可能影響病毒復 制。實際上，與脂質代謝有關的試劑，如多不飽和脂肪酸或HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類） 已表明影響基因型1HCV(dto)的復制。這些試劑根據它們的藥理作用可能通過脂筏的 破壞減弱HCV復制。可能對HCV復制的抑制負責的另一分子機制是通過脂質錨定中的變 化改變宿主蛋白的定位（S.M.Sagan等人：Theinfluenceofcholesterolandlipid metabolismonhostcellstructureandhepatitisCvirusreplication.Biochem. CellBiol. 84 (2006) 67-79)。不同于多不飽和脂肪酸，飽和脂肪酸或油酸添加到培養 的Sfil細胞中促進HCVRNA復制（S.B.Kapadia,F.V.Chisari:HepatitisCvirus RNAreplicationisregulatedbyhostgeranylgeranylationandfattyacids.PNAS 102 (2005) 2561-66)。與此相符，已經報道，在HCV感染后人肝癌細胞系中脂肪酸合成酶的 表達增加（W.Yang等人：Fattyacidsynthaseisup-regulatedduringhepatitisC virusinfectionandregulateshepatitisCvirusentry.Hepatology48, 5 (2008) 1396-1403)。此外，通過TOFA(乙酰輔酶A羧化酶的抑制劑）或脂肪酸合成酶的抑制劑(淺 藍菌素，C75)抑制脂肪酸生物合成導致降低的HCV生成（dto)。
[0006] 脂肪酸合成酶（FAS)活性對病毒復制或感染的作用看起來不限于HCV，還已對 以下病毒有所報道：HIV(D.H.Nguyen，D.D.Taub:TargetingLipidstoPrevent HIVinfection.MolecularInterventions4,6 (2004) 318-320)、脊髓灰質炎病毒 (R.Guinea,LCarrasco:EffectsofFattyAcidsonLipidSynthesisandViral RNAReplicationinPoliovirus-InfectedCells.Virology185 (1991) 473-476)、 Epstein-Barr病毒（Y.Li.等人：Fattyacidsynthaseexpressionisinducedby theEpstein-Barrvirusimmediate-earlyproteinBRLF1andisrequiredforlytic viralgeneexpression.JournalofVirology78,8 (2004) 4197-4206)、人乳頭狀瘤 病毒（LLouw等人：HPV-inducedrecurrentlaryngealpapillomatosis:fattyacid role-players.AsiaPacJClinNutr17 (SI) (2008) 208-211)、柯薩奇病毒B3 (A. Rassmann等人：Thehumanfattyacidsynthase:Anewtherapeutictargetfor coxsackievirusB3_induceddiseases?AntiviralResearch76 (2007) 150-158)、勞 斯氏肉瘤病毒（H.Goldfine等人：Effectsofinhibitorsoflipidsynthesison thereplicationofRousSarcomaVirus.Aspecificeffectofceruleninonthe processingofmajornon-glycosylatedviralstructuralproteins.Biochimica etBiophysicaActa512 (1978) 229-240)以及人巨細胞病毒（HCMV)和甲型流感病毒 (J.Munger等人：Systems-levelmetabolicfluxprofilingidentifiesfattyacid synthesisasatargetforantiviraltherapy.NatureBiotechnology26 (2008) 1 179-1 186)〇
[0007] 總體而言，越來越多證據表明，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒復制中起到 重要作用，表明FAS是抗病毒療法的靶點。FAS的表達在許多癌癥中極大提高并有證據 表明，腫瘤細胞存活需要有效的脂肪酸合成。因此已表明FAS的抑制是腫瘤學的新方向 (ExpertOpin.Investig.Drugs16, 1 (2007) 1817-1829)。
[0008] 脂肪酸在各種細胞過程中具有基本作用，包括膜的構件、靶向膜蛋白的錨、脂質第 二信使合成中的前體和作為能量儲存介質，MenendezJS和LupuR，Fattyacidsynthase andthelipogenicphenotypeincancerpathogenesis，NatureReviewsCancer, 7: 763-777 (2007)。脂肪酸可獲自飲食或可由碳水化合物前體從頭合成。多功能同型二聚體 FAS催化了后者的生物合成。FAS使用乙酰輔酶A作為底物和丙二酰輔酶A作為2碳給體和 NADPH作為還原當量來合成長鏈脂肪酸（WakilSJ，Lipids，Structureandfunctionof animalfattyacidsynthase，39: 1045-1053 (2004)，AsturiasFJ等人，Structure andmolecularorganizationofmammalianfattyacidsynthase,NatureStruct. Mol.Biol. 12:225-232 (2005)，MaierT等人，ArchitectureofMammalianfatty acidsynthaseat4. 5AResolution,Science311 : 1258-1262 (2006))〇
[0009] 脂肪酸從頭合成在胚胎發生過程中和在胎兒肺中是主動的，在胎兒肺中脂肪酸用 于生成肺表面活性劑。在成年人中，大多數正常人體組織優先從飲食中獲取脂肪酸。因 此，從頭脂肪生成和脂肪生成（liopogenic)酶表達的水平低，WeissL等人，Fatty-acid biosynthesisinman,apathwayofminorimportance.Purification,optimalassay conditions,andorgandistributionoffatty-acidsynthase.BiologicalChemistry Hoppe-Seyler367(9) :905-912 (1986)。相反，許多腫瘤具有高速率的脂肪酸從頭合成， MedesG等人，MetabolismofNeoplasticTissue.IV.AStudyofLipidSynthesis inNeoplasticTissueSlicesinVitro,CanRes, 13:27-29，（1953)。FAS現在已表 明在許多癌癥類型，包括前列腺癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和腎癌 中過表達，KuhajdaFP,Fatty-acidsynthaseandhumancancer:newperspectiv