專利名稱：用于控制冷凍干燥處理的方法和系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及控制冷凍干燥處理的方法和系統，特別涉及優化并控制用于放置在容器中的藥物產品的冷凍干燥處理。
背景技術：
干燥處理，也稱作凍干法，是脫水處理，其通過從諸如食品、藥品或生物產品的物質中升華出水和/或溶劑來進行去除。通常，冷凍干燥處理由于大量地減少水含量而用來保存容易腐爛的產品，大量減少水含量使得通常會腐壞或退化產品的微生物和酶的活動被抑制。此外，該處理使產品更易于運輸。通過增加去除水和/或溶劑，冷凍干燥后的產品可以被容易地再水化或還原成原狀。
已知的用于執行冷凍干燥處理的冷凍干燥設備通常包括通過管道互連的干燥室和冷凝室，管道設置有閥，其允許在處理過程中在需要時隔離干燥室。
干燥室包括多個溫控架，布置為容納將被干燥的產品的容器。冷凝室包括冷凝板或盤管，其具有通過制冷劑或冷凍裝置被維持在非常低溫度(即，-50℃)的表面。冷凝室也連接到一個或多個吸取空氣的真空泵，以實現兩個室內的高真空值。
冷凍干燥處理通常包括三個階段冷凍階段、主干燥階段和次干燥階段。
在冷凍階段，架溫度通常被降低直到-30℃/-40℃，以將包含在產品中的大部分水和/或溶劑轉換為冰。
在主干燥階段，架溫度被增加到30℃-40℃，同時干燥室內的壓力被降低到低于1-5mbar，從而使產品中的冷凍的水和/或溶劑直接從固態升華為氣態。應用高真空使水能夠在低溫下升華。
熱量從架傳送到產品表面，并從后者傳送到升華或冰崖界面，該界面是產品的冷凍部分和干燥部分之間的邊界或界面。隨著主干燥階段的進行，冰崖從容器的頂部向底部，向產品的內容移動。產品的外部干燥部分(“干的塊”，dried cake)作為內部冷凍部分的絕熱體，也作為溢出的水蒸氣的可變阻力，由此干燥處理可能需要不同的用于升華的熱量。
升華冷凍水和/或溶劑產生了具有多孔結構的干燥區域，包括用于水蒸氣溢出的孔和間隙的網絡。
通過冷凝室的冷凝板或盤管從干燥室中去除水蒸氣，其中水蒸氣可以被再凝固或冷凍。
次干燥階段用來通過解吸附作用來去除不能通過升華被去除的未冷凍的水和/或溶劑的量。在該階段，架溫度被進一步增加到高達最大30℃-60℃來加熱產品，同時干燥室中的壓力通常被設置為低于0.1mbar。
在次干燥階段結束時，產品被充分地干燥，具有通常為1-3％的剩余含水量。
冷凍干燥產品可以被密封在容器內以防止再吸收濕氣。以該方法，產品可以貯藏在室溫下而不需要冷凍，并且可以防止腐爛許多年。
由于冷凍干燥是低溫處理，在處理的三個階段中，產品的溫度通常不超過30℃，所以與其他使用更高溫度的脫水處理相對比，其更少地損傷或退化產品。冷凍干燥通常不使被干燥的產品收縮或韌化。因為在水蒸氣升華的過程中產生了多孔結構，所以冷凍干燥產品可以更加迅速并容易地再次水化。
在藥物領域，冷凍干燥處理被廣泛地應用在主要用于注射用藥物和口服的藥物生產中，這也是因為冷凍干燥處理進一步保證了產品的無菌性。冷凍干燥處理是需要仔細且精確地優化和控制三個階段(特別是對于通常為處理的最長階段的主干燥期間的物理參數)期間干燥室內的物理參數的處理，物理參數即架溫度、產品溫度、壓力、含水量。例如，產品溫度太低可能會增加用于干燥產品所需的時間，或者甚至于導致不完全或不充分的干燥。另一方面，產品溫度太高加速了干燥處理，但是可能會導致產品的損壞或退化。
在已知的冷凍干燥控制系統中，在冷凍干燥處理期間，不對將被干燥的產品的物理參數進行測量，控制系統僅是重復經過許多實驗和測試后確定的依據經驗的預定條件集。此外，如此選擇的操作條件不必然是優化的或者甚至于不必然是接近優化的。另外，所述方法沒有提供處理的反饋控制，其可能導致效率低并提供低質量的產品。
為了克服這些缺點，在已知的冷凍干燥控制系統中，在冷凍干燥處理過程中通過溫度傳感器來監視產品溫度，溫度傳感器通常是熱電偶，布置為與產品相接觸。特別地，熱電偶放置在一定數量的容器內，該一定數量的容器被假設代表生產的整個批次，通常包括幾千個容器。
然而該方法具有多個缺點。
在冷凍階段，每個熱電偶充當冰的異相成核的位置，從而影響了產品的冷凍過程。因此，冰結構和隨之產生的產品的干燥特性在所監視的容器和非監視的容器之間是不同的。
此外，熱電偶必須人工地插入容器中，該處理需要時間和人工。還有，在無菌的或防腐處理中以及在冷凍干燥機自動加載和卸載時不能應用熱電偶。
另一估計整批產品的平均界面溫度的方法是壓力計溫度測量(MTM)，該方法從1958年提出并從1968年開始應用。所述方法包括以下步驟關閉用于隔離干燥室的管閥；測量由于產品的升華導致的壓力上升；趨近平衡值并獲取有關產品的信息。
早期的方法僅得到粗略估計出的產品界面溫度。美國專利US6971187和US 6163979提出的控制方法實現了更精確估計產品界面溫度的MTM方法(或更好地估計冰上的水蒸氣壓力)。更具體地，US6163979提出了一種基于壓力上升曲線的各第一秒的區別的方法，其允許在不采用模型的情況下估計界面溫度，但僅在閥門能夠被非常快地打開而沒有延遲時應用。US 6971187采用了先前在文獻中披露的模型，其使界面溫度的估計和產品阻力的估計成為可能。通過利用回歸分析的MTM模型、通過使響應于所獲得的壓力值的測量壓力上升擬合于考慮到所涉及的主要不同機制的附加作用而建立的簡化模型，來確定所述參數。
在發展模型時進行了各種近似，其可以是潛在的誤差源穿過冷凍層的熱梯度被假設為恒定的并且冷凍產品被假設為具有在兩個表面都熱隔離的厚板，同時表面與多孔基體接觸，而另一端與容器接觸。容器中的溫度梯度、冷凍材料的剩余高度和熱傳遞系數都是假設的、或使用進行強效簡化假設的簡單關系來計算的。
此外，包括MTM模型的方法直到主干燥步驟的終止點也沒有給出好的結果，但是通常僅持續其持續時間的三分之二。因此，這些控制方法不能在最大化產品溫度的同時保證遍及所有主干燥過程的產品的完整性。
已知的實施MTM模型用于控制冷凍干燥器的控制方法限定了在每個MTM測試之后的逐步的控制動作。事實上，所述方法沒有使用任何模型來預測產品溫度演變，并因此而不能考慮將來將發生什么且不能優化任何東西，但是這些方法設置了新的架溫度，注意到了避免產品的溫度過高，并設法趨近最優值。但是實際上如US 6971187中所述，所述控制方法通過試驗來實現，即使是自動方式，也由于不精確而過度謹慎。此外，設置點僅在多個步驟后逼近優選值，獲得通常遠離接近優化值的循環作為結果。實際上，為了定義架溫度，實施MTM模型的方法開始建立架溫度作為產品所需的溫度。這是極端安全的做法。在第一MTM測試完成，并且結果的產品溫度被估計之后，架溫度通過特定步驟被提升以查看產品溫度將是多少。US 6971187的方法實際計算了新的架溫度，該新架溫度保證了與在目標溫度的產品相同的升華速率。在另一后續MTM完成，并且發現估計出的產品溫度仍足夠地遠離目標溫度之后，以相同的方式再次提高架溫度。這就使得找到正確的架溫度可能需要非常長的時間，并且不能保證在一次試驗期間能夠找到正確的架溫度。
發明內容
本發明的一個目的是改進用于控制冷凍干燥處理、特別是用于優化和控制布置在容器中的藥物的冷凍干燥處理的方法和系統。
另一目的是提供一種方法和系統，用于以自動的方式找到用于產品的冷凍干燥循環的主干燥階段的優化處理條件、使用為貫穿冷凍干燥處理過程中連續調節溫控架的溫度而準備的優化加熱架溫度控制策略來最小化干燥時間。
另一目的是提供一種方法和系統，用于實時計算一序列用于主干燥階段期間的干燥室的溫控架的溫度值，從而執行考慮到由用戶設置的處理限制的同時維持產品處于安全溫度等級的最佳循環。
再一目的是提供一種方法和系統，其是非入侵和非擾動冷凍干燥處理，并且適于在無菌和/或防腐處理中和自動加載/卸載容器時使用。
另一目的是提供一種方法和系統，用于通過計算多個產品/處理變量來在主干燥階段估計產品的處理狀態。
另一目的是提供一種方法和系統，用于實時計算用于主干燥階段期間的干燥室的溫控架的一序列溫度值，從而執行最小化干燥時間的同時維持產品在安全溫度等級的冷凍干燥處理。
根據本發明的一個方面，提供一種方法，用于控制在冷凍干燥設備中的冷凍干燥處理，冷凍干燥設備設置有干燥室，具有支撐容納將被冷凍干燥的產品的容器的溫控架裝置，該方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟 -隔離所述干燥室并在預定壓力采集時間內檢測和采集所述干燥室中的壓力值和所述溫控架裝置的架溫度(步驟1)； -計算產品溫度和多個與處理/產品相關的參數(步驟2)； -計算直到主干燥階段結束時的新架溫度和一序列架溫度，來最大化維持產品溫度低于最大允許的產品溫度的所述產品的升華率(步驟3)。
根據本發明的第二方面，提供了一種方法，用于控制在冷凍干燥設備中的冷凍干燥處理，冷凍干燥設備設置有干燥室，具有支撐具有將被干燥的產品的容器的溫控架裝置，該方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟 -隔離所述干燥室并檢測和采集預定壓力采集時間內所述干燥室中的壓力值和所述溫控架裝置的架溫度(步驟1)； -計算產品的產品溫度和多個與處理/產品相關的參數(步驟2)； -根據所述產品溫度來計算新架溫度，從而最大化由所述溫控架裝置提供的熱通量并從而驅動產品至期望目標溫度(步驟3)。
由于本發明的這些方面，其可以實時計算在冷卻干燥處理的主干燥階段期間所需的溫控架的架溫度值。特別地，發明的三個步驟在整個主干燥期間可以周期地重復。因此，可以升級架溫度值的優化時序的計算，校正模型或估計的不正確性，并照顧到可能的干擾來正確控制由所述溫控架產生的熱通量，以最小化干燥階段的持續時間并同時維持產品在安全溫度等級。
該方法提供了通過估計算法(動態參數估計，DPE)來計算產品溫度和多個處理/產品相關的參數，其實現了用于在所述干燥室中的質量傳遞和用于在產品中熱傳遞的非穩態模型。估計算法允許在產品溫度、熱傳遞和質量傳遞系數和當前冷凍層厚度、以及一些處理變量(即，當前的架溫度、室壓力、冷凍干燥機的實際冷卻率)的方面執行產品的處理狀態的估計。
該方法還包括基于數碼的控制算法，其實現了容器和冷凍干燥設備的非固定數學模型，以及優化算法，優化算法使用由估計算法DPE估計出的所述產品溫度和所述多個與處理/產品相關的參數作為輸入來計算隨時間變化的產品溫度以及最大化產品溫度擔保的優化架溫度序列，產品溫度擔保是不能被超過的最大允許產品溫度。此外，因為本發明的方法，其可以考慮到在加熱或冷卻該系統中的冷卻層的實際動態，并且由于估計算法DPE給出了狀態估計，其也可以考慮到在執行壓力上升測試時發生的溫度上升。
上述的控制器根據用戶所給出的規則，最終也可以接收由不同于DPE的估計工具的相同輸入，或可以接收來自不同傳感器的輸入。
由于這些壓力值是由放置在干燥室內部但不與產品接觸的壓力傳感器測量的，所以本發明的方法是非侵入的并且不干擾冷凍干燥處理、并且特別地不干擾產品冷凍處理，此外其適于用在無菌和/或防腐處理中。
根據本發明的第三方面，提供了用于監視和/或控制在冷凍干燥設備中的冷凍干燥處理的方法，冷凍干燥設備設置有干燥室，干燥室具有支持將被干燥的產品的容器的溫控架裝置，在所述冷凍干燥處理的主干燥階段的期間，所述方法包括以下步驟 -通過關閉所述干燥室的隔離閥來隔離所述干燥室，并且在預定壓力采集時間內檢測和采集在所述干燥室內的壓力值和所述溫控架裝置的架溫度(步驟1)； -計算產品的產品溫度和多個與處理/產品相關的參數(步驟2)。
該方法提供了通過估計算法(動態參數估計，DPE)來計算所述產品溫度和所述多個與處理/產品相關的參數，估計算法實現了用于在所述干燥室中的質量傳遞和用于在產品中的熱傳遞的非穩態模型，并包括多個方程式。
由于估計算法DPE，其因此可以計算在產品的升華界面處的產品溫度、在產品的干燥部分中的質量傳遞阻力(或等同的有效擴散率系數)、軸坐標處的產品溫度和所述壓力采集時間持續的時間；在所述溫控架裝置和所述容器之間的熱傳遞系數、產品的冷凍區的厚度、在干燥室中的質升華流、以及剩余主干燥時間。
由估計算法DPE估計出的所述參數和值可以被用于計算隨時間改變的產品溫度和優化的架溫度序列的控制算法使用。
根據本發明的第四方面，提供了一種用于控制冷凍干燥設備中的冷凍干燥處理的方法，該冷凍干燥設備設置由干燥室，干燥室具有支撐容納將被冷凍干燥的產品的容器的溫控架裝置，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段的期間的以下步驟 -插入多個與處理/產品相關的參數，特別是界面溫度、冷凍層厚度、質量傳遞阻力、熱傳遞系數、最大可允許產品溫度； -至少計算直到主干燥階段結束時的產品溫度和新架溫度和/或架溫度序列，其最大化將所述產品溫度(T)維持在所述最大允許產品溫度(TMAX)之下的所述產品(30)的升華率。
由于本發明的這個方面，其可以實時計算冷凍干燥處理的主干燥階段期間的所需的溫控架的架溫度值。該方法的步驟在整個主干燥階段可以周期重復，從而更新架溫度值的優化時間序列的計算、校正模型或估計的誤差、并照顧可能干擾、用于正確控制由所述溫控架產生的熱通量以最小化干燥階段的持續時間并同時維持產品在安全溫度等級。該方法包括基于數碼的控制算法，其實現了容器和冷凍干燥設備的非固定數學模型，以及使用輸入值、特別是產品和/或處理和/或由用戶定義的熱物理參數的優化算法，該優化算法用來計算隨時間變化的產品溫度和架溫度的優化序列，其最大化最大可允許產品溫度不能被超過的產品溫度擔保。控制算法可以根據用戶給出的規則，接收來自估計工具或傳感器裝置的所述輸入值。
根據本發明的第五方面，提供了一種用于執行用于控制冷凍干燥設備中的冷凍干燥處理的方法的系統，冷凍干燥設備設置有干燥室，干燥室具有支撐將被干燥的產品的容器的溫控架裝置，所述系統包括壓力傳感器裝置，用于檢測在所述干燥室內的壓力值；控制單元，用于控制所述冷凍干燥設備；以及計算單元，連接到所述控制單元并設置為接收與所述壓力值和所述溫控架裝置的架溫度相關的信號，從而至少計算產品溫度和新架溫度。
根據本發明的第六方面，提供了一種系統，用于執行用于監視和/或控制冷凍干燥設備中的冷凍干燥處理的方法，冷凍干燥設備中設置有干燥室，干燥室具有支撐將被干燥的產品的容器的溫控架裝置，干燥室包括壓力傳感器裝置，用于檢測所述干燥室內部的壓力值；控制單元，用于控制所述冷凍干燥設備；以及計算單元，連接到所述控制單元并被設置為用于接收與所述壓力值和所述溫控架裝置的架溫度相關的信號，從而計算并提供產品的溫度和多個與處理/產品相關的參數。
參考附圖，本發明可以被更好地理解和實現，附圖以非限制示例示出了本發明的實施例，其中 圖1是與冷凍干燥設備相關的本發明的用于控制冷凍干燥處理的系統的示意圖； 圖2是示出了本發明的用于控制冷凍干燥處理的方法的示意流程圖； 圖3是示出了在本發明的控制方法中執行的動態估計算法DPE的優化過程的流程圖； 圖4是示出了使用本發明的用于為主干燥階段設置優化的架溫度的控制系統所獲得的優化的冷凍干燥循環的曲線圖； 圖5示出了已知實現MTM模型的方法的性能(上部曲線)和本發明的控制方法的性能(下部曲線)之間的比較； 圖6示出了使用改進估計選項未激活的DPE算法(左曲線)和改進估計選項激活的DPE算法(右曲線)所獲得的至主干燥階段結束時的壓力上升測試； 圖7是示出了在第一DPE計算后由控制系統計算出的設置點的架溫度的序列的曲線； 圖8是示出了在本發明的方法中實現的控制算法的計算過程的流程圖。
具體實施例方式 參考圖1，標號1表示與冷凍干燥設備100相關的控制系統1，冷凍干燥設備100包括干燥室101和冷凝室102，其通過設置有閥111的管道103互連。干燥室101包括多個溫控架104，布置為用于安放容納將被干燥的產品30容器50，即，小瓶或瓶子。冷凝室102包括連接到制冷裝置106的冷凝裝置105，例如板或盤管。冷凝裝置105的外表面維持在非常低的溫度(即，-50℃)，以便冷凝在產品30的升華(干燥階段)過程中產生的水蒸氣。
冷凝室102連接到真空泵裝置107，真空泵裝置設置為在冷凝室102和干燥室101內部去除空氣并創造高真空值，即非常低的絕對壓力。
控制系統1包括壓力傳感器裝置108，布置在干燥室101內部，用于檢測在冷凍干燥處理期間干燥室的內部壓力。
控制系統還包括控制單元109，設置為在冷凍干燥處理期間控制冷凍干燥設備100的操作，即，用于控制溫控架104、真空泵裝置107、制冷裝置106、閥111。控制單元109也連接到壓力傳感裝置108，用于接收與干燥室101內部的壓力值相關的信號。
控制系統1還包括計算單元110，例如計算機，其連接到控制單元109，并設置有用戶界面，用于輸入操作參數和冷凍干燥處理的數據；以及存儲裝置，用于存儲所述參數和數據以及與壓力值相關的所述信號。計算單元110執行實現本發明的方法的程序。
所述方法允許實時計算在主干燥階段期間用于溫控架104的架溫度值的優化序列，從而實現最小化干燥時間并同時將產品30維持在安全溫度等級的冷凍干燥處理。該方法包括非侵入在線適應過程，其對由壓力傳感器裝置108在主干燥階段的不同時刻使用動態估計算法DPE(動態參數估計)采集的壓力值進行組合，提供產品和處理的物理參數(主要是產品溫度T(界面和底部)、質量傳遞阻力Rp、架和產品之間的熱傳遞系數、殘留冷凍層厚度)。
所述參數能夠被輸出以供操作者使用。
然后，實現先進的預測控制算法的控制器使用由DPE估計器計算出的參數，用于對優化并控制冷卻干燥處理所需的操作參數(即，溫控架104的溫度Tshelf)進行計算。
在下面的描述中，將具體描述DPE估計器和控制器的方程式。
該方法基本上包括操作循環，其包括四個不同的步驟，如圖2所示。
在循環的開始(步驟0)，與加載的一批產品30的特性相關的數據必須由用戶輸入到計算單元110中。
然后，由控制系統1在主干燥階段的不同時刻自動執行以下三個步驟的過程，以確定架溫度設置點的序列 步驟1(壓力上升測試)在限定壓力采集時間tf內關閉閥111并采集壓力值數據以及采集架溫度Tshelf，所述限定壓力采集時間tf例如為幾秒鐘； 步驟2通過DPE估計器計算產品溫度曲線T和其他與處理/產品相關的參數； 步驟3使用模型預測算法來計算新的架溫度值T’shelf，其使用在步驟2中計算出的產品溫度T以及處理和產品參數。
在加載一批產品容器后，步驟0提供輸入數據至計算單元110，用于調節與冷凍干燥處理、冷凍干燥設備110、產品30、容器50和控制選項有關的多個參數。特別地，關于DPE計算，這些參數包括填充每個容器的液體體積Vfill、加載的容器的數量Nc、干燥室的體積Vdryer、產品中的存在的溶劑(如果不同于水)的熱物理特性。
關于控制選項，參數包括最大可允許的產品溫度TMAX、所選擇的控制邏輯、范圍和控制時間。
這些數據必須只輸入(insert)一次，這是因為他們在處理過程中不發生改變。
關于設備的實際冷卻和加熱率的數據也被輸入到控制器。這些數據通常由標準鑒定過程鑒別并存儲在系統的存儲器中，但是可以由操作者改變或由控制器本身通過與實際性能的比較來自適應地更新。具體的，通過將在冷卻階段設備的最終冷卻率或者干燥階段期間的最終冷卻率與期望值進行比較來獲得冷卻率的值，其中冷卻率是例如由架上的熱電偶測量的。在干燥階段的開始檢查加熱率，當架溫度第一次被升高后，再次將例如由熱電偶測量的實際溫度與期望溫度進行比較。該過程將具體被描述。
在產品的冷凍階段之后，處理轉換到主干燥階段，并且控制系統1開始步驟1。在步驟1中，控制單元109關閉閥111，同時計算單元110自動開始以預定時間間隔執行壓力升高測試序列，所述預定時間間隔例如是每30分鐘。特別地，計算單元110從壓力傳感器裝置108采集與干燥室101內的壓力值升高有關的數據信號。以10Hz的采樣率來采集數據15秒通常是足夠的。壓力采集時間tf根據處理條件可以具有幾秒，例如5秒，到幾分鐘的范圍，并且可以被優化，而采樣率的范圍可以是從5Hz到20Hz。
當已經采集了壓力數據，計算單元110處理所述數據，開始步驟2。
特別地，通過動態參數估計DPE處理壓力上升數據，其實現了對于干燥室101中的質量傳遞和產品30中的熱傳遞的嚴格非穩態模型，該模型由一組偏微分方程給出，描述了 -在產品30的冷凍層中的導熱和蓄熱； -壓力上升測試期間在干燥室中的質量累積； -產品厚度的時間演變。
DPE算法在曲線回歸分析的內循環中對時間求積分，其中被估計的參數是在測試開始時的冰崖的產品溫度Ti0和在干燥塊中的質量傳遞阻力Rp。在最小平方的意義上最小化的價值函數是通過數學模型模擬的室壓力的值與在壓力上升期間所采集的實際值之間的差。
在已經執行計算時由DPE估計器提供的主要結果是在測試開始時的冰崖的產品溫度(Ti0)(作為非線性優化問題的解決方案而確定)； -干燥塊(Rp)中的質量傳遞阻力(作為非線性優化問題的解決方案而確定)； -在壓力上升測試期間的每個時刻的任何軸位置(T＝T(z，t))處的產品30的溫度曲線(從描述DPE系統的方程式中確定)； -加熱架和容器之間的熱傳遞系數(Kv)(從DPE方程式中確定)； -產品30的冷凍部分的實際厚度(Lfrozen)(從DPE方程式確定)； -干燥室101中的質量流； -剩余主干燥時間。
DPE算法的方程式和用于確定非線性優化問題的方案的過程將在下面的描述中具體解釋。
在壓力上升測試中(步驟1)，冰的溫度增加(甚至可能是2-3℃)。DPE估計器的方法允許在測試期間一直遵循溫度的動態并計算最大溫度增量。該值必須被估計，因為即使在壓力上升期間，溫度不應超過在步驟0中由用戶設置的最大可允許值。
在步驟3，計算單元110提供了根據在步驟2中計算出的產品溫度曲線的新架溫度值T’shelf的計算。控制器的控制算法包括用于主干燥的暫態數學模型并從步驟2中獲得的結果開始，該控制算法能夠預測產品溫度T的時間演變和冰崖位置的演變，直到主干燥階段結束。
控制器用于維持產品溫度T低于最大可允許值TMAX。實際上，基于控制模型的預測，產生了架溫度值的序列，其最大化熱輸入(即，最小化干燥時間)，從而驅使系統逼近由用戶選擇的目標溫度值，例如低于最大可允許產品溫度TMAX的1-2℃。
當已經計算出新的架溫度值時，僅進行校正，直到控制系統1執行隨后的壓力上升測試并發送給冷凍干燥設備100。事實上，當執行連續的壓力上升測試時，重復步驟2和步驟3，并確定新的架溫度值的序列。以該方式，實現了適應性的策略，其能夠補償最小化干擾的DPE估計器和控制器的固有偏差。
由于考慮到在架104的最大加熱和冷卻速度的情況下進行校準，因此控制器還考慮了冷凍干燥設備對于溫度值的改變的動態響應。
這就允許預測潛在的超過損害溫度，并從而預見控制動作。
此外，以如下方式產生溫度值序列，即，即使在壓力上升測試期間也在不超過最大可允許值的情況下實現目標產品溫度。因為控制器接收由DPE估計器測量的最大溫度增量作為輸入，所以這是可能的。
所有這些操作都由控制器執行，而沒有用戶的干涉，甚至于選擇控制器增益來說也沒有用戶的干涉。事實上，在每個壓力上升測試之后，系統1自動選擇/修改控制器的優化比例增益。該選擇是根據使目標溫度和預測產品溫度之間的誤差平方積分最小化的標準進行的。DPE估計器考慮到界面或升華前沿以及容器底部之間的不同動態。特別地，DPE估計器包括用于產品30的冷凍層中的熱傳遞的非穩態模型，該模型通過描述壓力上升測試(t＞t0)期間在冷凍層中的傳導和積累的偏微分方程給出。在開始壓力上升測試之前，寫入初始條件(I.C.)，認為系統在主干燥階段處于偽穩定狀態。認為初始偽穩定狀態對應于假設在t＝t0時在冷凍層中的線性溫度曲線。關于邊界條件(B.C.)，容器底部的熱通量由來自溫控架104的能量給出，而在界面處，假設其等于升華通量。在該方法中，無論是從容器內部的輻射還是容器玻璃中的傳導都忽略。因此，冷凍層中的熱傳遞是由DPE估計器的下列方程式描述的
(方程式1) (方程式2) (方程式3) (方程式4) 其中 T＝T(z，t)，Ti＝T(t)|z＝0，TB＝T(t)|z＝L，Ti0＝T|z＝0，t＝0 方程式中的參數如下 A容器的內部截面積[m2] Cp恒定壓力下的比熱[J kg-1K-1] Fleak泄露率[Pa s-1] k導熱性[J m s-1 K] Kv總體熱傳遞系數[J m-2 s-1 K] L總產品厚度[m] Lfrozen冷凍層厚度[m] M分子量[kmol kg-1] Nv容器數量 P壓力[Pa] R理想氣體常數[J kmol-1K] Rp干燥層中的質量傳遞阻力[m-1s] T溫度[K] t時間[s] TB z＝L[k]時的冷凍層溫度 V體積[m3] Z軸坐標[m] ρ質量密度[kg m-3] ΔHs升華焓[J kg-1] 下標和上標 0z＝0時的值 frozen冷凍層 c室 i界面 in惰性氣體 mes測量的 shelf加熱架 w水蒸氣 T＝T(z，t)是在所述壓力采集時間(tf)期間在軸位置(z)和時間(t)處的產品溫度。
在算法DPE運行期間，在對應于升華前沿的位置z＝0處的熱通量和在z＝Lfrozen處的熱通量通常不相等，這是因為在冷凍層中的積累，除了在開始處之外，這是由于偽穩定的特性。由于該假設，熱傳遞系數的表達式，假設在壓力上升測試期間是恒定的，可以通過使方程式(3)和方程式(4)在t＝t0時相等而得出。
在運行開始時在容器的底部的溫度TB的表達式可以通過z＝Lfrozen的方程式(2)來獲得。這些表達式給出Kv和TB0為Ti0和Rp的函數。因此 (方程式5) (方程式6) 其中Tshelf是測量到的處理的輸入。使用提供干燥室101中的水蒸氣壓力上升的動態的方程式來完成前面的方程式，其符合水蒸氣的室中的物質平衡，此處由干燥層解除吸附而產生的水量被忽略。最終，通過假設在干燥室101中恒定泄露來計算出總壓力 對于t＞0，(方程式7) 對于t≥0，pc＝pw+pin＝pw+Fleak·t+pin0(方程式8) I.C.t＝0，pw|t＝0＝pc0-pin0(方程式9) 如果沒有對于惰性壓力可用的數據，則使用初始值0。
需要冷凍層的實際厚度來執行計算。在DPE算法中，給出仍存在于容器中的冷凍產品的質量的Lfrozen的表達式與模型的動態方程式同時被求解。兩個方程式(10)或(方程式10B)簡單地對兩個連續壓力上升測試之間的時間間隔中的能量或升華通量進行積分，從而估計冷凍層厚度的實際值，可以選擇地使用這兩個方程式
(方程式10) 其中Lfrozen，n-1是在前一壓力上升測試中計算出的冷凍層厚度，以及Δt-1是實際的和前面運行之間經過的總時間。產品的初始厚度是處理的輸入。
(方程式10B) 其中Nw，n-1是在前一DPE測試中估計出的質量通量。上面的方程式分別對應于應用矩形積分法則或梯形積分法則。
冷凍層的空間域已經被離散以變換ODE系統中的微分方程(方程式1)；采用正交配置法以獲得空間格網中的節點中的T(z，t)的值。
在每個壓力上升測試中，方程式(1)至(10)的離散系統在曲線回歸分析的內循環中及時被求積分，此處將被估計的參數是初始界面溫度Ti0和質量傳遞阻力Rp。
在最小平方方面最小化的價值函數是干燥室壓力的模擬值和在壓力上升期間測量到的實際值之間的差。Levenberg-Marquardt法已經被用來實現價值函數的最小化。
參考圖3，用于求解非線性優化問題的優化過程的步驟如下 -Ti0、Rp的初始猜想(步驟11)； -從方程式(6)、(5)、(10)或(10B)確定TB0、Kv、Lfrozen(步驟12)； -從方程式(2)確定冷凍層中的初始溫度曲線(步驟13)； -在時間間隔(t0，tf)中對離散ODE系統進行積分，其中t0-tf是算法DPE運行的時間期間(步驟14)； -重復步驟11至步驟14，并確定使模擬的干燥室壓力Pc(Ti0，Rp)最佳擬合到測量數據Pc，mes的一對Ti0、Rp值，以解決非線性最小平方問題，其使得所述壓力值之間的誤差平方積分(ISE)最小 (方程式11) 如此被計算出的與系統的新狀態相關的值可以被控制器用來計算新的架溫度值T’shelf，所述系統的新狀態例如是產品中的溫度曲線Ti0，冷凍層厚度Lfrozen、干燥塊中的質量傳遞阻力Rp、架至產品的熱傳遞阻抗、壓力上升測試期間的溫度增量ΔTDPE等。
DPE也將估計的剩余干燥時間傳送給用戶、外推(extrapolate)剩余冷凍層厚度值，其可以被控制器使用作為所需的預測范圍的第一估計。后者是時間間隔(以分鐘為單位)，對應于將結束的主干燥的剩余時間，貫穿該程序地估計隨時間改變的產品溫度并計算適當的設置點架溫度序列。干燥室101中的質量流的值可以被操作者使用，和/或被系統用來通過比較確認主干燥的結束。
DPE基于非穩態模型，并因此也能夠估計與溫度上升測試相關的溫度增量。因而，控制器可以直接使用該信息來計算適當的架溫度并維持產品溫度盡可能地靠近其界限，但是也考慮到了每隔固定時間執行壓力上升測試來更新系統狀態，以及因此出現了產品溫度的增加。事實上，如圖4所示，由于DPE測試而產生的產品溫度上升也總是低于最大可允許產品溫度。
在已知的實現MTM模型的方法中沒有考慮這種信息，在已知方法中的做法必須更加采取預防措施以避免這些現象可能損害產品的完整性。
此外，在MTM模型中，底部的產品溫度以近似方式被估計，考慮了初始的冰厚度而不是實際冰厚度，并且冷凍層的耐熱性也是近似的。這些導致了溫度估計的不確定性，并因此導致了較大的安全裕度；在DPE中，產品中的溫度曲線被精確地估計。
此外，實現MTM模型的控制器不給出直到升華干燥結束點的良好的結果，僅能用于其持續期間的三分之二。因此，這些控制方法不能最大化產品溫度，并且不能同時保證貫穿全部主干燥的產品的完整性。
這種情況在圖5的上部曲線中示出，其再現了使用實現MTM模型的控制器執行的試驗。下部曲線示出了本發明的控制器的性能。
DPE工具給出了幾乎直至主干燥階段的結束點的良好的結果，甚至于使用減少的容器數量，或在必要時使用非常短的壓力上升測試時間，如果這對于減少對產品的熱應力是有利的。因此，控制器可以控制整個升華干燥階段，最小化其持續時間并保護產品完整性。
必須注意的是，因為基于非穩態模型的DPE算法在估計界面產品溫度的同時，也精確估計產品阻力、冰厚度和熱傳遞系數，因此可以大大減少影響接近主干燥結束的MTM模型中的預測的正確性的累計誤差，因此可以獲取這樣的結果。事實上，MTM僅估計產品阻力Rp以及界面溫度，然后帶有假設地計算其他量。
在壓力上升測試期間(在主干燥的第一部分中)或者甚至在結束時也是相同的，當蒸汽流速非常低或使用了非常有限的容器時，非常短的獲取時間內給出好的預測的DPE能力再次與具體動態模型的使用相關。
在第一次運行之后，也可以計算在下一個步驟中的優化或最小獲取時間考慮了低于在試驗運行中實際采用的獲取時間的不同獲取時間，其足以運行的DPE程序并找到漸近值或估計校正，通常校正大約為0.1℃，該校正將被應用以使得利用非常短的獲取時間進行估計。使用標準優化程序的控制器自動進行處理。采用DPE估計器所使用的容器中的冷凍干燥的動態模型并進行由控制器使用的相同計算來預測系統的未來特性以及下面有關控制算法部分的描述，使用與上面所述相同的處理，控制器可以估計與下一控制動作相應的新的升華率，從而計算優化獲取時間。
將DPE的可靠性向主干燥的終止處延伸的最重要特征是能夠解決由輻射熱貢獻或在托架邊緣引起的批次的不均勻性，在用來探查的小冷凍干燥機中該批次的不均勻性尤其重要。實際上，不同容器經受不同條件，并且不是所有容器都在相同時間完成主干燥。DPE算法允許估計已經完成該處理的容器的一部分的可能性。
事實上，DPE方法可以采用兩個不同的選項。在第一種情況下，由從(方程式1)至(方程式11)的方程式組描述的，批次被認為是同類的容器組，而在第二種情況下(使用改進的估計選項)，DPE將校正系數f認為是優化變量，該校正系數考慮了批次的不均勻性，或換句話說，一些容器比其他容器干燥得更快。
當采用改進的估計方法時，在前面的方程式組中，如下所示，由(方程式7B)替代(方程式7) 對于t＞0，(方程式7B) 其中(方程式7C) 校正系數f必須以與Ti0和Rp的相同方式來估計。
因此(方程式11)如下被修改 所述校正系數f是將使用與前面描述的用于Ti0和Rp的處理相同的處理來估計的另一參數。
(方程式11B) 比較使用兩種方法獲得的DPE結果，在主干燥開始時沒有發現有意義的差別，而當接近升華干燥的結束點時，當輻射效應更重要時，如圖6中所示，所謂的改進估計顯示出在試驗(曲線標號1)和模擬的壓力上升數據(曲線標號2)之間的更好的擬合。
控制器的控制算法包括基于數碼的計算引擎，其實現容器和冷凍干燥機的非穩態數學模型；以及優化算法，其使用通過DPE解算器獲取的估計作為輸入。此外，該碼考慮了標準比例控制器，以便控制產品溫度并最小化在主干燥期間的能量消耗。
控制算法包括下面描述的方程式和下列輸入參數界面溫度Ti0、冷凍層厚度Lfrozen、質量傳遞阻力Rp、熱傳遞系數Kv、來自DPE估計器的在DPE ΔTDPE期間的溫度增量、最大可允許產品溫度TMAX、熱物理參數、控制邏輯(反饋或前饋)、架冷卻/加熱率vshelf、來自用戶或處理的控制范圍時間。
使用用于主干燥的簡化的單維模型，類似于為獲取DPE估計器所采用的模型，從升華界面處的物質平衡可以寫出描述冷凍層厚度Lfrozen在主干燥期間的動態的方程式
(方程式12) 其中，在干燥塊中的有效質量擴散率k1與質量傳遞阻力Rp有如下關系 (方程式13) 假設在冷凍層中為偽穩定狀態，引出了提供Lfrozen和Ti之間的關系的下面非線性方程式 (方程式14) 同時由下式給出產品底部的溫度 (方程式15) 在前面部分沒有描述的、用于控制的方程式的參數如下 e誤差 k1有效擴散系數 KOPT控制器的最佳增益 TMAX產品的最大可允許溫度 vshelf架的冷卻或加熱率 ΔTDPE DPE運行期間的最大溫度增量 在方程式中的上標和下標如下 I表示干燥層 II表示冷凍層 e有效的 SP設置點值 上述的方程式從當前時間(t0)至估計出的處理的結束(tN)求積分，其對應于當Lfrozen變成等于0時的時間。時間間隔ΔtPH＝tN-t0定義了預測范圍，即，在該時間期間，模擬被控制的處理以確定最優的控制策略。
最優Tshelf設置點值序列被確定為分段線性函數。
本發明的控制方法提供了兩種不同方法來計算最優設置點架溫度反饋法和前饋法。這些方法之間的主要不同在于反饋法使其動作基于過去發生了什么，而前饋法直接使用處理模型來計算在其極限維持產品所需的架溫度。
在反饋方法中，設置點序列如下計算 (方程式16A) 其中每個ΔtCH＝tj-tj-1定義了控制時間范圍，即，在其之后修改架溫度設置點的時間間隔；e(tj)＝TB(tj)-TB，SP是在容器底部的產品溫度和對應設置點值之間的誤差，所述對應設置點值是將使得產品達到的溫度。在每個間隔中，TSP，j是恒定的并且其值是與e(tj-1)成比例計算的。KOPT是控制器的增益。必須指出控制范圍可以符合兩個連續DPE之間的時間間隔，但是在兩個DPE之間可以允許一個或多個控制動作。
控制器的增益值是根據使預測的平方誤差積分(ISE)最小化的準則來選擇的，由如下給出 (方程式17A) 其中，TB(t)是由上面的方程式在從t0至tN的時間內積分計算出的產品底部溫度。通過該方法，使用自適應策略來執行控制器的調節，在自適應策略中，控制器增益被迭代直到達到最小的ISE。黃金搜索方法(Golden Search Method)被用來執行優化(這是通常所使用的優化方法)。
如果選擇前饋法，架溫度設置點的最優序列通過令TB的值等于TB，SP來從方程式15計算出 (方程式16B) 在情況1和2中，上述TSP，j(j＝1，N)的序列被計算來解決架的冷卻/加熱的實際動態，由速度vshelf給出 (方程式18) 其中tsp，j是達到設置點并且Tshelf不需要再被改變時的時間，由如下給出 (方程式19) vshelf具有用于加熱和冷卻的分別為正和負的不同值，并且可以對每個溫度間隔使用適當的值。
在實踐中，方程式(18-19)意味著使用根據vshelf改變并在已經達到設置點時保持恒定的Tshelf來模擬受控的處理(方程式12-15)。
最后，以產品溫度TB即使在壓力上升測試期間也從不超過最大可允許值TMAX的方式迭代地計算出產品溫度的目標值TB，SP。數學上，這對應于找到滿足如下條件的最大的TB，SP值，所述條件是，由用戶指定的最大產品溫度高于通過上述方程式估計出的、由DPE估計器測量的最大溫度增量增大的最大產品超調量 TMAX＞max(TB，SP) (方程式20A) 如果使用不同于DPE的不同系統或裝置來估計輸入至控制系統的參數，則導致在測量過程中沒有溫度增加，則最大可允許值TMAX如下計算出 TMAX＞max(TB，SP) (方程式20B) 實施到控制器中的兩種控制方法都涉及通過用戶設置的界限溫度獲得的目標溫度TMAX(例如崩潰或融化溫度)。該方法與在已知方法使用的相比更有效，在已知方法中，將目標限定為減少安全裕度的限制，安全裕度應當保證在最壞的情況下也不能超過最大產品溫度，但是，在另一方面，冒險(的做法)過于保守。
控制系統通過方程式(18)考慮了冷凍干燥機的熱動態；加熱和冷卻率被給定作為輸入，但是其具有自適應特征，并且能夠通過測量處理過程中的架溫度變化率來更新其值。
下面是在冷卻步驟期間對計算冷卻率有用的主要過程 -定義其中將計算冷卻率的定義的溫度間隔的數量； -在冷卻步驟過程中，通過使用熱電偶(架溫度)或使用通過冷凍干燥機的內部控制系統直接獲取的數據(流體溫度)來應用對所有溫度間隔的架溫度的采集； -如下計算每個間隔的冷卻率 (方程式21) 其中， ri溫度間隔i的冷卻率，K/min； n在間隔i中獲得的數據數量； Tf架溫度，K； t時間，s。
-更新對于限定間隔和對于應用相同因數的其他間隔的冷卻率的值，用于下一步驟的計算。
通過該方法，可以考慮到與由任何原因引起的改變(輔助冷卻水溫度的改變等)有關的冷卻率的變化。
通常，冷凍階段的冷卻率高于干燥期間的冷卻率。無論如何，通過應用上述在整個冷凍步驟中描述的相同過程，并通過與存儲在存儲器中的數據組進行比較，可以計算與設備的狀態變化有關的校正系數，由此可以定期校準系統。在主干燥中設置的冷卻率可以在開始干燥之前被重新設置，將先前值與如上計算的校正系數相乘來重新設置。
為了確定冷卻干燥機的實際加熱能力，在主干燥的第一加熱步驟的過程中應用步驟1-4。
使用DPE測試的結果(即，前沿溫度、冷凍層厚度、質量和熱傳遞系數等)以及一些過程變量(即當前架溫度、壓力室、干燥機的冷卻率等)，考慮到在下一DPE測試過程中的溫度變化，控制算法可以估計小瓶底部的隨時間變化的產品溫度(這里的溫度較高)。此外，控制算法的數學模型考慮了對系統進行加熱或冷卻的冷卻干燥機的動態。圖8是示出了在本發明的方法中實現的控制算法的計算過程的流程圖。
在第一步驟中，架溫度被升高，并且以符合系統能力的最大加熱率來加熱產品。第一步驟的持續時間由用戶選擇。當執行第一DPE運行(并且在此之后，在每個連續DPE運行)時，在整個所選擇的控制時間范圍中計算優化設置點架溫度序列。
如果估計出的產品溫度達到在控制范圍的任何間隔中的固定限制，則減少TSP以使產品溫度不超過該限制并且不危及已經經受干燥的材料的完整性。
在每個控制步驟中，可以假設恒定溫度，或者可以采用若干子區間。試驗顯示出，如果在不同DPE測試之間采用30-60分鐘的時間間隔，則分成多于兩個部分通常不存在優勢。在非常敏感的材料的情況下，當執行有限次數的DPE測試來減少對產品的熱應力時，該選項變得更有效。
一些控制策略可以由用戶選擇，從而在不損害產品整體性的情況下最小化主干燥時間，還考慮到用戶設置的附加限制。下面將示出這些策略中的兩個作為范例。如前所述，第一控制動作總是包括初始加熱步驟，在該步驟過程中，以符合實際系統能力的最大加熱率加熱產品。以該方式，產品可以盡快達到最小化干燥時間的界限。在第一控制策略中，如圖4、6、7所示，在循環更激進的第一階段之后，一旦架溫度被降低，控制器不允許再次增加架溫度，設置維持產品溫度低于最大允許值的一系列冷卻步驟。該策略是相對謹慎的，因為在初始階段之后，如果產品溫度低于其限制，則控制器停止冷卻(架溫度維持恒定)并且產品溫度因為處理現象而開始上升，但是這發生的很緩慢。
可以選擇可選的控制策略，在此，控制器允許在任何步驟增加架溫度。以該方式，產品在第一加熱的過程中迅速接近其邊界限制并在貫穿整個主干燥期間被維持在接近于其限制，從而將干燥時間減少為其絕對最小值。這將導致更激進的控制動作。如果使用該第二策略來以反饋控制邏輯調節比例控制器，則便于用以下方程式給出的價值函數的最小值來代替由(方程式17A)給出的最小化標準 (方程式17B) 其中 e底部產品溫度和其限制[K]之間的差； F價值函數； t時間[s]； t0初始時間[s]； th時間范圍[s]。
價值函數使當前產品溫度和由從時間范圍的開始流逝的時間劃分的其目標之間的平方差最小。通過該方法，在當前控制動作附近發生了什么變得更重要，同時，之后將發生什么的權重越來越小。
最后，控制算法能夠根據估計出的架溫度趨勢來估計隨時間變化的冷凍層厚度，從而可以預測主干燥將結束(冷凍層的厚度等于0)的時間，其對應于其預測范圍。
為了運行該控制器，用戶必須設置控制時間范圍，其是控制動作和下一動作之間的時間。最有效的選擇是將其設置為對應于兩個DPE運行之間的間隔。在這之后，控制器以產品溫度盡可能接近限制溫度的方式來計算設置點架溫度序列(在整個時間范圍上對于每個控制間隔的設置點架溫度)(見圖7，圖7示出了在第一DPE之后由控制器計算的設置點架溫度序列，預測時間范圍＝600分鐘，控制時間范圍＝30分鐘)。
在每個控制時間結束時，新DPE測試將被執行，其更新系統的狀態，并計算設置點架溫度的新的序列。以該方式，可以克服例如與模型估計和處理之間的不匹配有關的一些問題。
在主干燥結束時，控制通常改變室壓力設置點和架溫度，使其上升。可以通過計算冷凍層何時減少到0來確定主干燥的結束。
可以使用可選的自動方式來確認主干燥真正地完成其考慮了升華的溶劑質量演進。
該過程的主要步驟如下 -執行壓力上升測試并計算當前溶劑質量作為在測試開始時的壓力上升曲線的切線； -相對于時間對溶劑質量流求積分，以得到實際累積的升華質量曲線；主干燥在升華質量曲線達到穩定時被認為是結束了； -計算與平均升華質量率直接有關的停止系數，并考慮到不同循環中的曲線之間的類似性，將其用作確定主干燥是否完成的參考 (方程式22) 其中 m升華溶劑質量[kg]； t時間[h]； rs升華質量率[kg s-1]。
-將當前rs與由用戶設置的限制值進行比較，其構成升華溶劑質量相對于總數的百分比變化(例如1％h)。如果rs低于該限制，并且估計出的冷卻層厚度沒有接近于初始值，則確認該處理不在開始處，當升華率可能由于低初始產品溫度而低時，主干燥可以被認為完成。
圖4示出了使用本發明的用于控制架溫度，即加熱液體溫度的方法的實驗的冷凍干燥循環運行的示例。該循環被縮短，且產品沒有風險，這是因為隨著產品的未來溫度被預測，由于開始時加溫被設置在可允許的最大值，所以避免了超過(該值)，同時還考慮了設備的冷卻動態。可以注意到通過在底部的熱電偶檢測到的產品溫度從未超過限制溫度，甚至于在溫度增加時的相應DPE測試中也不會超過。此外，可以指出，如前面所示進行估計的，DPE直到主干燥階段的結束都可以給出良好的結果，并且至少直到被監視的小瓶代表整個批次時，估計出的產品溫度與熱電偶測量值一致。
由于本發明的方法和系統，所以可以在整個預測時間范圍估計隨時間變化的產品溫度，并確定控制動作作為當前處理狀態和其未來演進的函數。通過該方式，初始DPE測試之后，控制系統可以潛在地確定的最優設置點架溫度序列，以及進而確定優化的冷卻干燥循環。
圖5示出了由使用US 6971187的方法實現MTM模型的控制系統控制的現有技術的冷凍干燥循環(上部曲線)和由本發明的控制系統對相同產品控制的冷凍干燥循環(下部曲線)的示例。
可以指出，本發明的控制系統相對于基于MTM模型的控制系統應用了更激進的加熱策略，并因此可以轉換為更加重要的干燥時間的減少。事實上，在第一種情況下，主干燥在16小時后結束，而在第二種情況下，在12.5小時后結束(比較冷凍層厚度的曲線)。此外，由于MTM模型不能在11.5小時以后給出好結果，因此MTM控制系統不能被運行，由此不能再控制產品溫度。
權利要求
1.用于控制在冷凍干燥設備(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥設備設置有干燥室(101)，所述干燥室具有對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐的溫控架裝置(104)，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟
-通過關閉所述干燥室(101)的隔離閥(111)來隔離所述干燥室，并在限定的壓力采集時間(tf)期間檢測和采集在所述干燥室(101)內的壓力值(Pc，mes)和所述溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；
-計算產品(30)的產品溫度(T)和多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)；
-計算直到所述主干燥階段結束時的新的架溫度(T’shelf)和架溫度序列，其最大化將所述產品溫度維持低于最大可允許產品溫度(TMAX)的所述產品(30)的升華率(步驟3)。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述新的架溫度(T’shelf)和所述架溫度序列促使所述產品(30)達到期望的目標溫度。
3.用于控制在冷凍干燥設備(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥設備設置有干燥室(101)，所述干燥室具有對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐的溫控架裝置(104)，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟
-隔離所述干燥室(101)并在限定的壓力采集時間(tf)期間檢測和采集在所述干燥室(101)內的壓力值(Pc，mes)和所述溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；
-計算產品(30)的產品溫度(T)和多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)；
-根據所述產品溫度(T)來計算新的架溫度(T’shelf)，從而最大化由所述溫控架裝置(104)提供的熱通量并從而促使所述產品(30)達到期望的目標溫度(步驟3)。
4.根據上述任一項權利要求所述的方法，包括以預定間隔重復所述步驟1至步驟3，具體為每30分鐘。
5.根據上述任一項權利要求所述的方法，包括在所述計算之前，提供涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥設備(100)、產品(30)、容器(50)，特別是填充每個容器的液體體積(Vfill)、加載的容器的數量(Nc)、干燥室的體積(Vdryer)、產品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大可允許產品溫度(TMAX)的特性的參數和數據。
6.根據上述任一項權利要求所述的方法，其中所述采集壓力值是以范圍為從5Hz到50Hz的采樣率，特別是10Hz的采樣率來進行的。
7.根據上述任一項權利要求所述的方法，其中所述壓力采集時間(tf)能夠避免所述產品(30)的損傷。
8.根據上述任一項權利要求所述的方法，其中所述計算所述產品溫度(T)和所述與處理/產品相關的參數包括計算
-產品(30)的升華界面處的產品溫度(Ti0)；
-產品(30)的干燥部分內的質量傳遞阻力(RP)；
-在軸坐標(z)處和所述壓力采集時間(tf)期間的時間(t)處的產品溫度T＝T(z，t)；
-所述溫控架裝置(104)和所述容器(50)之間的熱傳遞系數(Kv)；
-產品(30)的冷凍部分的厚度(Lfrozen)；
-所述干燥室(101)內的質量流；
-剩余的主干燥時間。
9.根據權利要求8的方法，其中通過估計算法(動態參數估計DPE)來實現所述產品溫度(T)和所述多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)的所述計算，其實現了用于所述干燥室(101)內的質量傳遞和用于所述產品(30)內的熱傳遞的非穩態模型，并且包括以下方程式
其中t＞t0，0＜z＜Lfrozen(方程式1)
I.C.t＝0，0＜z＜Lfrozen(方程式2)
B.C.1t≥0，z＝0(方程式3)
B.C.2t≥0，z＝Lfrozen(方程式4)
(方程式5)
(方程式6)
其中t＞0(方程式7)
pc＝pw+pin＝pw+Fleak·t+pin0其中t≥0(方程式8)
pw|t＝0＝pc0-pin0I.C.t＝0(方程式9)
(方程式10)
其中，T＝T(z，t)，Ti＝T(t)|z＝0，TB＝T(t)|z＝L，TiO＝T|z＝0，t＝0；
并且，所述方程式中的參數如下
A 容器的內截面[m2]
Cp 常壓的比熱[J kg-1 k-1]
Fleak 泄露率[Pa s-1]
k 熱傳導率[J ms-1k]
Kv整體熱傳遞系數[J m-2 s-1k]
L 產品總厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
Nv容器的數量
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數[J kmol-1K]
Rp干燥層內的質量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
V 體積[m3]
z 軸坐標[m]
ρ質量密度[kg m-3]
ΔHs 升華焓[J kg-1]
方程式中的上標和下標如下
0 在z＝0處的值
frozen冷凍層
c 室
i 界面
in惰性氣體
mes 測量的
shelf 加熱架
w 水蒸氣
[t0，tf]是步驟1的時間間隔；
I.C.是初始條件，B.C.是邊界條件。
10.根據權利要求9所述的方法，其中計算所述產品溫度(T)和所述多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)包括以下步驟
-將猜想值指定給Ti0，Rp參數(步驟11)；
-通過方程式(6)、(5)、(10)分別計算TB0，Kv，Lfrozen參數的值(步驟12)；
-通過方程式(2)計算冷凍產品(30)的初始溫度T|t＝0(步驟13)；
-在所述步驟1的所述時間間隔[t0，tf]內對所述方程式(1)求積分(步驟14)；
-重復步驟12至14，直至解決非線性最小平方問題
(方程式11)
從而確定使模擬的干燥室壓力pc(Ti0，Rp)擬合所述壓力值(Pc，mes)的Ti0，Rp的值；
-計算所述產品溫度(T＝T(z，t))。
11.根據上述任一項權利要求所述的方法，其中所述期望目標溫度比所述最大可允許產品溫度(TMAX)低固定量，特別是1至3℃。
12.根據權利要求9或10所述的方法，其中所述估計算法(動態參數估計DPE)進一步包括校正系數(f)，所述校正系數考慮了所述容器(50)的批次異質性，所述校正系數(f)通過以下方程式定義
(方程式7c)。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述校正系數(f)被插入所述估計算法(動態參數估計DPE)的方程式(7，11)，所述方程式被改為
其中t＞0(方程式7B)
(方程式11B)。
14.根據上述任一項權利要求所述的方法，其中，所述計算所述新的架溫度(T’shelf)和/或所述架溫度序列根據數碼通過控制算法完成的，所述控制算法實現容器(50)和冷凍干燥裝置(100)的非靜態數學模型，以及使用所述產品溫度(T)和在前述步驟(步驟2)中計算出的所述多個處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)作為輸入的優化算法。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，所述控制算法包括PID型控制器，用于在所述主干燥階段期間控制產品溫度和最小化能量消耗。
16.根據權利要求14或15所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16A)
(方程式17A)
或
(方程式17B)
(方程式20A)
其中，所述方程式中的所述參數如下
e 誤差
k1有效擴散系數[m2 s-1]
KOPT 所述控制器的最佳增益
Kv整體熱傳遞系數[J m-2 s-1K]
L 總產品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數[J kmol-1K]
Rp干燥層內的質量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX 產品的最大可允許溫度
ΔTDPE在DPE運行期間的最大溫度增量
ρ質量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標和下標如下
I 指干燥層
II 指冷凍層
e 有效的
i 界面
ISE平方誤差積分。
17.根據權利要求14或15所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16B)
(方程式20A)
其中，所述方程式中的參數如下
e誤差
k1有效擴散系數[m2 s-1]
Kv整體熱傳遞系數[J m-2 s-1K]
L 總產品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數[J kmol-1K]
Rp干燥層內的質量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX 產品的最大可允許溫度
ρ質量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標和下標如下
I指干燥層
II 指冷凍層
e有效的
i界面
ISE 平方誤差積分。
18.根據權利要求16或17所述的方法，其中至少計算所述新的架溫度(T’shelf)包括以下步驟
-插入所述多個與產品/處理相關的參數(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，ΔTDPE，TMAX)和其他處理/用戶參數，特別是控制邏輯、(vshelf)、控制時間范圍；
-通過方程式(12)、(13)、(14)、(15)計算(Lfrozen)和(Ti)之間的關系和冷凍層溫度(TB)；
-在反饋邏輯的情況下通過方程式(16A)和方程式(17A)或(17B)或者在反饋邏輯的情況下通過方程式(16B)和方程式(18)、(19)來計算設置點溫度值(Tsp)的最佳序列；
-通過方程式(20A)計算更新的產品溫度(TB，sp)和新的架溫度(T’shelf)。
19.根據權利要求18所述的方法，進一步包括用于在所述主干燥階段的冷卻/加熱步驟期間計算冷卻/加熱率的以下步驟
-定義預定數目的溫度間隔，在所述溫度間隔中將計算所述冷卻/加熱率；
-在所述冷卻/加熱步驟期間，采集整個溫度間隔的所述架溫度；
-通過以下方程式計算用于每個間隔的所述冷卻/加熱率
(方程式21)
其中
ri 溫度間隔i的冷卻/加熱率，K/min；
n 間隔i中獲得的數據的數量；
Tf 加熱流體溫度，K；
t 時間，s；
-至少對于所述定義的間隔更新所述加熱/冷卻率。
20.根據上述任一項權利要求所述的方法，包括通過計算何時所述產品(30)的冷凍層減少到零來確定主干燥階段的結束。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述確定包括
-執行壓力上升測試并計算當前溶劑質量流作為在測試開始時的壓力上升曲線的切線；
-將所述溶劑質量流對時間求積分，以獲得實際的累積升華質量曲線，在所述升華質量曲線到達穩定狀態時，所述主干燥可被認為結束；
-計算停止系數(rs(i))，其直接與平均升華率有關，并且考慮到在不同循環中的曲線之間的相似性，其被用作用于確定所述主干燥是否完成的參考
(方程式22)
其中
m 升華溶劑質量[kg]；
t 時間[h]；
rs升華質量率[kg s-1]；
-將所述當前(rs)與由所述用戶設置的限制值進行比較，其構成升華的溶劑質量相對于整體質量的百分比變化，從而驗證(rs)是否小于所述限制值，以及所述主干燥是否被認為結束。
22.用于監控和/或控制冷凍干燥裝置(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥裝置設置有干燥室(101)，所述干燥室具有溫控架裝置(104)，所述溫控架裝置用于對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐，所述方法在所述冷凍干燥處理的主干燥階段包括
-通過關閉所述干燥室(101)的隔離閥(111)來隔離所述干燥室，并在限定的壓力采集時間(tf)內檢測和采集在所述干燥室(101)內的壓力值(Pc，mes)和所述溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；
-計算產品(30)的產品溫度(T)和多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述計算所述產品溫度(T)和所述與處理/產品相關的參數包括以下計算
-產品(30)的升華界面處的產品溫度(Ti0)；
-產品(30)的干燥部分內的質量傳遞阻力(RP)；
-在軸坐標(z)處和所述壓力采集時間(tf)期間的時間(t)處的產品溫度T＝T(z，t)；
-所述溫控架裝置(104)和所述容器(50)之間的熱傳遞系數(Kv)；
-產品(30)的冷凍部分的厚度(Lfrozen)；
-所述干燥室(101)內的質量流；
-剩余的主干燥時間。
24.根據權利要求23所述的方法，其中通過估計算法(動態參數估計DPE)來實現所述產品溫度(T)和所述多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)的所述計算，其實現用于所述干燥室(101)內的質量傳遞和用于所述產品(30)內的熱傳遞的非穩態模型，并且包括以下方程式
其中t＞t0，0＜z＜Lfrozen(方程式1)
I.C.t＝0，0＜z＜Lfrozen(方程式2)
B.C.1t≥0，z＝0(方程式3)
B.C.2t≥0，z＝Lfrozen(方程式4)
(方程式5)
(方程式6)
其中t＞0(方程式7)
pc＝pw+pin＝pw+Fleak·t+pin0其中t≥0(方程式8)
pw|t＝0＝pc0-pin0I.C.t＝0(方程式9)
(方程式10)
其中，T＝T(z，t).Ti＝T(t)|z＝0，TB＝T(t)|z＝L，TiO＝T|z＝0，t＝0；
并且，所述方程式中的參數如下
A 容器的內截面[m2]
Cp常壓的比熱[J kg-1 k-1]
Fleak 泄露率[Pa s-1]
k 熱傳導率[J m s-1k]
Kv整體熱傳遞系數[J m-2 s-1k]
L 產品總厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
Nv容器的數量
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數[J kmol-1K]
Rp干燥層內的質量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
V 體積[m3]
z 軸坐標[m]
ρ質量密度[kg m-3]
ΔHs 升華焓[J kg-1]
方程式中的上標和下標如下
0 在z＝0處的值
frozen冷凍層
c 室
i 界面
in惰性氣體
mes 測量的
shelf加熱架
w水蒸氣
[t0，tf]是步驟1的時間間隔；
I.C.是初始條件，B.C.是邊界條件。
25.根據權利要求24所述的方法，其中，計算所述產品溫度(T)和所述多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)包括以下步驟
-將猜想值指定給Ti0，Rp參數(步驟11)；
-通過方程式(6)、(5)、(10)分別計算TB0，Kv，Lfrozen參數的值(步驟12)；
-通過方程式(2)計算冷凍產品(30)的初始溫度T|t＝0(步驟13)；
-在所述步驟1的所述時間間隔[t0，tf]內對所述方程式(1)求積分(步驟14)；
-重復步驟12至14，直至解決非線性最小平方問題
(方程式11)
從而確定使模擬的干燥室壓力(pc(Ti0，Rp))擬合所述壓力值(pc，mes)的Ti0，Rp的值；
-計算所述產品溫度(T＝T(z，t))。
26.根據權利要求24或25所述的方法，其中所述估計算法(動態參數估計DPE)進一步包括校正系數(f)，所述校正系數考慮了所述容器(50)的批次異質性，所述校正系數(f)通過以下方程式定義
(方程式7c)。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述校正系數(f)被插入估計算法(動態參數估計DPE)的方程式(7，11)，所述方程式被改為
其中t＞0(方程式7B)
(方程式11B)。
28.根據權利要求22至27中任一項所述的方法，包括以預定時間間隔，具體是每30分鐘，重復所述步驟1和步驟2。
29.根據權利要求22至28中任一項所述的方法，包括在所述計算之前，提供涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥裝置(100)、產品(30)、容器(50)、特別是填充每個容器的液體容積(Vfill)、加載的容器的數量(Nc)、干燥室的容積(Vdryer)、產品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大允許產品溫度(TMAX)的的特性的參數和數據。
30.根據權利要求22至29中任一項所述的方法，其中，所述采集壓力值是以范圍為5至50Hz，尤其是10Hz的采樣率得到的。
31.根據權利要求22至30中任一項所述的方法，其中，所述壓力采集時間(tf)能夠避免所述產品(30)的損傷。
32.用于控制在冷凍干燥設備(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥設備設置有干燥室(101)，所述干燥室具有對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐的溫控架裝置(104)，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟
-插入多個與處理/產品相關的參數，特別是界面溫度(Ti0)、冷凍層厚度(Lfrozen)、質量傳遞阻力(Rp)、熱傳遞系數(Kv)、最大可允許產品溫度(TMAX)；
-至少計算直到所述主干燥階段結束時的產品溫度(T)和新的架溫度(T’shelf)和/或架溫度的序列，最大化將所述產品溫度(T)維持低于最大可允許的產品溫度(TMAX)的所述產品(30)的升華率。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述計算包括根據所述產品溫度(T)計算新的架溫度(T’shelf)，從而最大化所述溫控架裝置(104)所提供的熱通量，并從而促使所述產品(30)達到期望的目標溫度。
34.根據權利要求32或33所述的方法，其中所述計算是根據數碼通過控制算法完成的，所述控制算法實現容器(50)和冷凍干燥裝置(100)的非靜態數學模型，以及使用所述與產品/處理相關的參數(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，TMAX)作為輸入的所述優化算法。
35.根據權利要求34所述的方法，其中，所述控制算法包括PID型的控制器，用于在所述主干燥階段期間控制產品溫度和最小化能量消耗。
36.根據權利要求34或35所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16A)
(方程式17A)
或
(方程式17B)
(方程式20B)
其中，所述方程式中的所述參數如下
e 誤差
k1 有效擴散系數[m2 s-1]
KOPT所述控制器的最佳增益
Kv 整體熱傳遞系數[J m-2 s-1K]
L 總產品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數[J kmol-1K]
Rp 干燥層內的質量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時間[s]
TB z＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX產品的最大可允許溫度
ΔTDPE在DPE運行期間的最大溫度增量
ρ質量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標和下標如下
I 指干燥層
II指冷凍層
e 有效的
i 界面
ISE 平方誤差積分。
37.根據權利要求34或35所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16B)
(方程式20B)
其中，所述方程式中的參數如下
e 誤差
k1有效擴散系數[m2 s-1]
Kv整體熱傳遞系數[J m-2 s-1K]
L 總產品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數[J kmol-1K]
Rp干燥層內的質量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX 產品的最大可允許溫度
ρ質量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標和下標如下
I 指干燥層
II指冷凍層
e 有效的
i 界面
ISE 平方誤差積分。
38.根據權利要求36或37所述的方法，其中至少計算所述新的架溫度(T’shelf)包括以下步驟
-插入所述多個與產品/處理相關的參數(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，ΔTDPE，TMAX)和其他處理/用戶參數，特別是控制邏輯、(vshelf)、控制時間范圍；
-通過方程式(12)、(13)、(14)、(15)計算(Lfrozen)和(Ti)之間的關系和冷凍層溫度(TB)；
-在反饋邏輯的情況下通過方程式(16A)或者在反饋邏輯的情況下通過方程式(16B)、(17A)、或(方程式17b)和方程式(18)、方程式(19)來計算最佳設置點溫度值(Tsp)d序列；
-通過方程式(20B)計算更新的產品溫度(TB，sp)和新的架溫度(T’shelf)。
39.根據權利要求38所述的方法，進一步包括用于在所述主干燥階段的冷卻/加熱步驟期間計算冷卻/加熱率的以下步驟
-定義預定數目的溫度間隔，在所述溫度間隔中將計算所述冷卻/加熱率；
-在所述冷卻/加熱步驟過程中，采集整個溫度間隔期間的所述架溫度；
-通過以下方程式計算用于每個間隔的所述冷卻/加熱率
(方程式21)
其中
ri 溫度間隔i的冷卻/加熱率，K/min；
n 間隔i內獲得的數據的數量；
Tf 加熱流體溫度，K；
t 時間，s；
-至少對于所述定義的間隔更新所述加熱/冷卻率。
40.根據權利要求32至39中任一項所述的方法，其中，所述多個與產品/處理相關的參數(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，ΔTDPE)可以從估計工具和/或傳感器裝置接收。
41.程序，包括代碼，用于在計算機執行所述程序時，執行根據權利要求1、2、4至21、或權利要求3至21、或權利要求22至31、或權利要求32至40中任一項所述的方法。
42.計算機可讀載體，包括根據權利要求41所述的程序。
43.一種系統，用于執行根據權利要求1、2、4至21、或權利要求3至21、或權利要求32至40的任一項所述的方法、用于控制冷凍干燥設備(100)中的冷凍干燥處理，所述冷凍干燥設備設置有干燥室(101)，所述干燥室具有對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐的溫控架裝置(104)，所述系統包括壓力傳感器裝置(108)，用于檢測在所述干燥室(101)內的壓力值(Pc，mes)；控制單元(109)，用于控制所述冷凍干燥設備(100)；以及計算單元(110)，連接到所述控制單元(109)并布置為接收與溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)和所述壓力值(Pc，mes)相關的信號，以至少計算產品(30)的產品溫度(T)和新的架溫度(T’shelf)。
44.根據權利要求43所述的系統，其中所述計算單元(110)包括計算機，設置有用戶界面，用于輸入涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥設備(100)、產品(30)、容器(50)、特別是填充每個容器的液體體積(Vfill)、加載的容器的數量(Nc)、干燥室的體積(Vdryer)、產品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大可允許產品溫度(TMAX)的特性的參數和數據。
45.根據權利要求44所述的系統，其中所述計算單元(110)包括存儲裝置，用于存儲所述信號和所述參數和數據。
46.根據權利要求43至45中任一項所述的系統，包括閥裝置(111)，布置為打開/關閉管裝置(103)，所述管裝置將所述冷凍干燥設備(100)的所述干燥室(101)與冷凝室(102)互連。
47.根據權利要求46所述的系統，其中所述閥裝置(111)由所述控制單元(109)驅動，以在所述計算單元(110)接收到所述信號并至少計算出所述產品溫度(T)和所述新的架溫度(T’shelf)時，關閉所述干燥室(101)并與所述冷凝室(102)隔離。
48.用于執行根據權利要求22至31任一項所述的方法的系統，用于監視和/或控制冷凍干燥設備(100)中的冷凍干燥處理，所述冷凍干燥設備設置有干燥室(101)，所述干燥室具有對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐的溫控架裝置(104)，所述系統包括壓力傳感器裝置(108)，用于檢測在所述干燥室(101)內的壓力值(Pc，mes)；控制單元(109)，用于控制所述冷凍干燥設備(100)；以及計算單元(110)，連接到所述控制單元(109)并布置為接收與溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)和所述壓力值(Pc，mes)相關的信號，以計算產品(30)的產品溫度(T)和多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)。
49.根據權利要求48所述的系統，其中所述計算單元(110)包括計算機，設置有用戶界面，用于輸入涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥設備(100)、產品(30)、容器(50)、特別是填充每個容器的液體體積(Vfill)、加載的容器的數量(Nc)、干燥室的體積(Vdryer)、產品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大可允許產品溫度(TMAX)的特性的參數和數據。
50.根據權利要求49所述的系統，其中所述計算單元(110)包括存儲裝置，用于存儲所述信號和所述參數和數據。
51.根據權利要求48至50中任一項所述的系統，包括閥裝置(111)，布置為打開/關閉管裝置(103)，所述管裝置將所述冷凍干燥設備(100)的所述干燥室(101)與冷凝室(102)互連。
52.根據權利要求51所述的系統，其中所述閥裝置(111)由所述控制單元(109)驅動，以在所述計算單元(110)接收到所述信號并計算出所述產品溫度(T)和所述新的架溫度(T’shelf)時，關閉所述干燥室(101)并與所述冷凝室(102)隔離。
全文摘要
一種用于監控和/或控制冷凍干燥裝置(100)中的冷凍干燥處理的方法，冷凍干燥裝置設置有干燥室(101)，干燥室具有溫控架裝置(104)，溫控架裝置用于對將被干燥的產品(30)的容器(50)進行支撐，該方法在所述冷凍干燥處理的主干燥階段包括通過關閉干燥室的隔離閥(111)來隔離干燥室(101)，并在限定的壓力采集時間(tf)內檢測和采集在干燥室內的壓力值(Pc，mes)和溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；計算產品(30)的產品溫度(T)和多個與處理/產品相關的參數(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)；計算直到主干燥階段結束時的新的架溫度(T’shelf)和架溫度序列，從而最大化將所述產品溫度(T)維持在所述最大允許產品溫度(TMAX)之下的所述產品(30)的升華率。
文檔編號F26B5/06GK101529189SQ200780039415
公開日2009年9月9日 申請日期2007年9月19日 優先權日2006年9月19日
發明者S·維拉迪, A·巴雷斯 申請人:泰事達技術有限公司