專利名稱：精氨酸右旋布洛芬的制備方法
技術領域：
本發明涉及原料藥制備技術領域，具體涉及一種精氨酸右旋布洛芬原料藥的制備方法。
背景技術：
精氨酸右旋布洛芬的化學名稱D-a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸L_2_氨基-5-胍基戊酸鹽，化學結構式為分子式=C13HliA· C6H14N4O2，分子量380. 48。布洛芬是非甾體抗炎藥中的代表藥，具有抗炎、解熱、止疼的作用，已收入多國藥典，臨床應用廣泛，特別是由于布洛芬具有高度安全性，目前已成為解熱鎮痛藥中的主要產品，已取代阿司匹林成為應用最為普遍的解熱鎮痛藥。但是布洛芬溶解度小，為解決布洛芬在水中溶解度小及熔點低制劑制備困難的問題，國外將布洛芬與精氨酸成有機鹽，可獲得結晶狀固體，產品水溶性提高(可制成水針劑，已被FDA批準)，同時產品熔點高(大于150°C )，制劑生產過程中的干燥工序對溫度控制要求不高，較好地解決了布洛芬的上述不足。該產品已在包括中國在內的多國上市，國內稱為精氨洛芬。右旋布洛芬(簡稱右布洛芬)在體內的藥理活性與布洛芬有一定區別，但化學性質完全一樣，也存在水溶性小、產品熔點低(< 80°C )，制劑制備困難的問題。依照精氨洛芬思路，將酸性的右布洛芬與堿性的精氨酸制成精氨酸右布洛芬，該產品易溶于水，在體內吸收更快、更迅速，且熔點超過150°C，為結晶性化合物，易于制備制劑。在兒童用藥的方面，右旋布洛芬對上呼吸道感染導致的發熱兒童具有很好的解熱效果，若將右旋布洛芬制成顆粒劑可避免兒童吞咽固體藥物發生危險，顆粒劑加水溶解后服用，兒童患者的順應性好，起效快。右旋布洛芬制劑工藝簡單，生產可控，產品穩定，顆粒可用熱水沖調(布洛芬及右布洛芬顆粒只能用冷水沖調，否則會使布洛芬、右布洛芬融化，在水中析出成蠟狀物)。因此，將右布洛芬制成精氨酸右布洛芬可以像精氨洛芬改善布洛芬性能一樣改進右布洛芬的不足， 值得開發。精氨酸右布洛芬是右布洛芬的精氨酸鹽，與右布洛芬比較，具有水溶性好，產品穩定，產品純度高(右布洛芬與精氨酸成鹽實際上是一次提取的過程，右布洛芬中不含羧基的雜質如4-異丁基苯乙酮由于不能與精氨酸鹽成鹽而被除去，因此，精氨酸右布洛芬的有關物質明顯小于國內的布洛芬制劑)。由于精氨酸右布洛芬吸收不受胃腸道PH值限制，因而吸收快，可及早發揮療效影響，療效更有保障。故急需要開發一種新型的精氨酸右旋布洛芬原料。，更充分體現右布洛芬的治療作用。此外，本品水溶性好也減少胃腸道酸堿度差異對藥物及吸收的中國專利申請CN200810105086.9中公開了一種精氨酸右旋布洛芬的制備方法， 見其實施例2，是將右旋布洛芬溶于乙醇中，室溫下滴加50% (m/m)的L-精氨酸水溶液-200ml乙醇，滴畢后室溫反應lh，0°C保溫池，過濾，少量的乙醇洗滌，真空干燥，得產品。 該方法是采用L-精氨酸水溶液-200ml乙醇滴加，不好控制滴加的速度及流速，且采用室溫下反應lh，0°C保溫池，在該溫度下，先反應生產的精氨酸右旋布洛芬會析出，導致最終反應不完全，造成最終產物出現有關物質高，收率低等的現象。因此，有必要開發一種新的精氨酸右旋布洛芬的制備方法。
發明內容
本發明提供了一種工序簡單、質量可控且適于工業化生產的精氨酸右旋布洛芬的制備方法。一種精氨酸右旋布洛芬的制備方法，包括步驟將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°C 60°C，攪拌下，緩慢連續滴加L-精氨酸，IOmin 20min滴加完畢，保持50°C 60°C繼續攪拌反應2小時 3. 5小時，靜置25min 35min，再冷卻至18°C 30°C，抽濾，得晶體，洗滌、干燥后得到白色晶體， 即得精氨酸右旋布洛芬。為了達到更好的發明效果，優選將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°C，攪拌下，緩慢連續滴加 L-精氨酸，IOmin滴加完畢，保持50°C繼續攪拌反應2小時，靜置25min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至55°C，攪拌下，緩慢連續滴加 L-精氨酸，15min滴加完畢，保持55°C繼續攪拌反應2. 5小時，靜置30min，再冷卻至室溫， 抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至60°C，攪拌下，緩慢連續滴加 L-精氨酸，20min滴加完畢，保持60°C繼續攪拌反應3. 5小時，靜置35min，再冷卻至室溫， 抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。所述的乙醇水溶液中乙醇的體積百分濃度為80% 95%，進一步優選為90% 95%，可更好的溶解右旋布洛芬，以便于右旋布洛芬與精氨酸更好的反應為精氨酸右旋布洛芬，得到純度及收率更高的最終產品。洗滌所用的洗滌液為體積百分濃度為95%的乙醇或是無水乙醇。所述的干燥的溫度為65°C 70°C。所述的干燥的時間為4小時 6小時。本發明合成方法的反應方程式如下
權利要求
1.一種精氨酸右旋布洛芬的制備方法，包括步驟將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°c 60°C，攪拌下，緩慢連續滴加L-精氨酸，IOmin 20min滴加完畢，保持 50°C 60°C繼續攪拌反應2小時 3. 5小時，靜置25min !35min，再冷卻至18°C 30°C， 抽濾，得晶體，洗滌、干燥后得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
2.根據權利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°C，攪拌下，緩慢連續滴加L-精氨酸，IOmin滴加完畢， 保持50°C繼續攪拌反應2小時，靜置25min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
3.根據權利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至55°C，攪拌下，緩慢連續滴加L-精氨酸，15min滴加完畢， 保持55°C繼續攪拌反應2. 5小時，靜置30min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
4.根據權利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至60°C，攪拌下，緩慢連續滴加L-精氨酸，20min滴加完畢， 保持60°C繼續攪拌反應3. 5小時，靜置35min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
5.根據權利要求1 4任一項所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中乙醇的體積百分濃度為80% 95%。
6.根據權利要求5所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中乙醇的體積百分濃度為90% 95%。
7.根據權利要求1 4任一項所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，洗滌所用的洗滌液為體積百分濃度為95%的乙醇或是無水乙醇。
8.根據權利要求1 4任一項所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的干燥的溫度為65°C 70°C。
9.根據權利要求1 4任一項所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的干燥的時間為4小時 6小時。
全文摘要
本發明公開了一種精氨酸右旋布洛芬原料藥的制備方法，將右旋布洛芬溶于乙醇中，加熱至50℃～60℃，攪拌下，緩慢連續滴加L-精氨酸，10min～20min內滴加完畢，保持50℃～60℃繼續攪拌反應2小時～3.5小時，靜置25min～35min，再冷卻至18℃～30℃，抽濾，得晶體，洗滌、干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。該方法制備過程簡單，收率高，無需經過精制的步驟，縮短生產周期，不需任何特殊設備，適合工業化生產。
文檔編號A61P39/02GK102344360SQ20111021682
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月29日 優先權日2011年7月29日
發明者劉全國, 陳克領 申請人:海南新中正制藥有限公司