新穎的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺的制作方法

專利名稱：新穎的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的三氟甲氧基-取代的芳基酰基苯胺，它們作為化 學解偶聯劑是特別令人感興趣的，它們尤其可用于治療肥胖以及與之 有關的疾病或障礙。
背景技術：
肥胖是一種熟知的危險因素，發展為很多非常常見的疾病，例如
動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、 血脂異常、冠心病以及骨關節炎和各種惡性腫瘤。它也通過減少運動 和降低生活質量而導致嚴重的問題。肥胖人口和由此產生的這些疾病 的發生率在整個工業化國家中正在日益增加。
術語肥胖隱含了脂肪組織的過量。在上下文中，肥胖最好被看作 任意程度的帶來健康危險的過度肥胖。正常與肥胖個體之間的界線只 能是大致的，但是由肥胖帶來的健康危險很可能與增加中的肥胖連成 一體。在本發明的上下文中，體重指數(BMI =體重的千克數除以身 高米數的平方)大于25的個體被認為是肥胖的。
即使輕微的肥胖也增加過早死亡和一些病癥的危險，例如糖尿病、 血脂異常、高血壓、動脈粥樣硬化、膽嚢疾病和某些類型的癌癥。在 工業化的西方國家，肥胖的普遍性已經在過去幾十年中顯著增加。由 于肥胖的高普遍性和它的健康后果，它的預防和治療應當是高度優先
考慮的公共健康問題。
除了對絕大多數患者而言不可行的鍛煉、飲食和食物限制以外， 目前不存在令人信服的有效和可接受的減少體重的治療手段。不過， 不僅鑒于上述直接涉及肥胖的嚴重問題，而且由于肥胖作為危險因素 在嚴重的甚至致命的常見疾病中的重要影響，重要的是發現可用于肥 胖預防和/或治療的藥物化合物。
當能量攝入超過支出時，過量的熱量主要被貯存在脂肪組織中， 如果這種凈的正平衡得以延續，則導致肥胖，也就是說存在體重平衡 的兩種組成要素，任何一方(攝入或支出)的異常都能夠引起肥胖。 增加能量支出(例如鍛煉)或降低能量攝入(例如飲食調節)可以抵 抗這種過程。只有少數藥理性治療是迄今可用的，例如用西布曲明
治療(經由5-羥色胺能機理發揮作用，Abbott)或者用奧利司他tm治 療(減少腸的脂肪才聶取，Roche Pharm)，所述治療既不有效也不可接 受地減少體重。因此需要可以用于肥胖預防和/或治療的藥物化合物， 例如通過增加能量支出或者降低能量攝入。
一種增加能量支出的方式是增加代謝速率。線粒體中的氧化性磷 酸化、來自葡萄糖代謝的能量和游離脂肪酸氧化被用于驅動ADP向ATP 的磷酸化。當在TCA循環中生成的NADH和FADH2被分別氧化回到NAD+ 和FAD時，質子被泵送出線粒體基質。所致跨越內線粒體膜的pH梯度 (基質pH~8,外部pH~7)和電位(~-170mV,內部負值)構成電化 學質子梯度。作為一單位pH差異相當于61. 5mV電位的影響，電化學 質子梯度發揮大約-230mV的質子-原動力，這是線粒體ATP合成的驅 動力。
當ATP消耗因此增加時，細胞作出響應，通過負責ATP合成的ATP 合成酶增加ATP合成，并因此增加質子的流入，從而增加代謝速率。 化學解偶聯劑是這樣的化合物，它們能夠運輸質子跨越膜，當質子被 運輸跨越內線粒體膜時，旁路通過ATP合成酶。在(堿性)基質一方， 質子被釋放，并且去質子化的解偶聯劑返回到膜間空間，在那里拾取 另一個質子。解偶聯劑(或ATP合成)的循環和所致質子運輸通過呼 吸鏈增加MDH和FADH2的氧化引起質子向外泵送增加。因此，基質中 的MDH濃度將下降。由于MDH反饋抑制TCA循環中的三個步驟(NADH 是TCA循環的主要調節劑)，通過TCA循環的流量將增加。因此，代 謝速率將增加。
通過增加代謝速率的化合物、例如化學解偶聯劑因而可以用于治 療肥胖，但是也用于治療其他病癥，例如動脈粥樣硬化、高血壓、糖
尿病(尤其2型糖尿病(NIDDM (非胰島素依賴型糖尿病))、血脂異 常、冠心病、膽嚢疾病、骨關節炎和各種類型的癌癥，例如子宮內膜 癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌，和過早死亡的危險，以及其他病癥， 例如疾病和障礙，這些病癥通過降低線粒體電位得以改善。
此外，化學解偶聯劑可以減少線粒體反應性氧類(species ) (R0S) 的生成，它們被假定參與胰島素抵抗[Houstis et al.， "re 440 (2006) 944-948]、糖尿病性晚期并發癥[Brownlee，飽6e^54 (2005) 1615-1625]、衰老過程(De Grey et al， Eur J. Biochem 269, 1995 ff (2002))和心臟組織以及神經元組織損傷。因此，化學解偶聯 劑干預可以逆轉或終止受ROS影響的病癥也是有可能的。這類病癥的 實例包括視網膜、腎小球與外周神經細胞中的糖尿病性微血管疾病。
最好的已知化學解偶聯劑是2,4-二硝基苯酚(DNP),它已被顯示 增加人以及動物中的能量支出。在較高劑量下的副作用包括出汗增加、 血管舒張、皮疹、白內障、神經炎、甚至死亡。在前十萬名用DNP治 療的人當中有兩名遭遇不幸，最低可能致命的劑量僅為產生所需的基 礎代謝速率增加50%的平均劑量的兩倍，使安全窗非常狹窄，連同其 他因素導致DNP從市場上消失。從此沒有人嘗試開發或銷售治療肥胖 的解偶聯劑。
盡管DNP是最好的已知化學解偶聯劑，不過很多其他化合物也已 知誘導解偶聯。它們包括DNP衍生物，例如4， 6-二硝基-鄰-曱酚(維 多利亞黃)和2，4-二硝基-l-萘酚(馬休黃)以及結構上不相關的化 合物，例如2，6-二叔丁基-4-(2， ，2， -二氰基乙烯基)苯酚(3 6847) (也被稱為2-(3，5-二叔丁基-4-羥基-亞卡基)-丙二腈)、羰基氰化 物間-氯苯基腙(CCCP)和羰基氰化物對-三氟曱氧基苯基腙(FCCP) [MiyoshiH etal.Quantitative Releationship between Protenophoric and Uncoupling Activities of Analogs of SF6847 (2，6-di-t一butyl-4一(2'，2'-dicyanovinyl)phenol)， Biochimica et Biophysica Acta里，293-299 (1987)]。
另一類化學解偶聯劑是水楊酰苯胺類，其中S-13是迄今所發現的 最強的化合物[Terada H. et al.， Structural Requirements of Salicylani1 ides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta塁，504-512 (1988)]。
00/06143(Texas Pharmaceuticals Inc.)涉及謙導細胞內 過熱的方法，包含給予線粒體解偶聯劑，例如2，4-二硝基苯酚的步驟。
US 4,673,691 (Bachynsky)涉及2， 4-二硝基苯酚治療肥胖的用途。
文獻中已經公開過各種水楊酰苯胺衍生物。作為實例，US 4， 025， 647公開了下式化合物
其中R!可以是氫，X是仲或叔烷基，R2是烷酰基、苯基亞磺酰基、 苯基磺酰基等，Y是氬或甲基。這些化合物具有驅蟲活性，尤其對抗 肝吸蟲。
BP 322823公開了具有下式的電子照相光感受劑
其中A是縮合苯環與另一個環所必需的一組原子。 W0 01/44172 />開了下式化合物
其中全部X都可以是碳，Rl可以是羥基，R2-R5可以是任選被取 代的芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基、S旨、酰胺等。這些化合物是絲 氨酸蛋白酶、尿激酶、Xa因子、Vila因子的抑制劑，并具有作為抗癌 劑和抗凝劑的實用性。就具體公開在該申請中的全部化合物而言，R7 是脒或胍基。
W0 01/96944 />開了下式化合物
其中R代表O-4個選自烷基、芳基、芳烷基等的取代基。這些化 合物可用作彩色光熱敏成像膜中的組分。沒有所具體公開的化合物具 有支鏈烷基或苯基作為最左側苯基環中的取代基。
W0 01/82924公開了下式化合物
其中Rl-R3代表氫、烷基、卣代基、烷氧基等。這些化合物是磷 酸鹽運輸抑制劑。
發明概述
其中
W代表d—6烷基、Ch蜂基、Ch快基、Cw環烷基、c"環烯基或芳基， 它們都可以任選地進一步被Cw烷基、c3—8環烷基、c^環烯基或苯基取 代；或者
W代表雙環-C—!。烷基或三環-(V!。烷基；
其中當W是C3-8環烷基、雙環-Cw。烷基、三環-C烷基或芳基時， W可以任選地被一個或多個選自如下的取代基取代卣素、羥基、氰 基、硝基、CH烷基、Ch歸基、C2—6炔基、C^環烷基、Ch壞蜂基、C" 烷氧基、CH卣代烷氧基和Cw卣代烷基；或者
W和R2，或R'和R3，或f和R4與苯環一起構成雙環環系，它可以任 選地被一個或多個選自如下的取代基取代卣素、羥基、硝基、氰基、 Cw烷基、C"烯基、Ch快基、C^環烷基、Cw環烯基、Cw烷氧基、d
卣代烷氧基和Cw卣代烷基；
R2和R4獨立地代表氫、卣素、d—6烷基、Cw烯基、Cw炔基、Ch壞 烷基、CH環烯基或C卜6烷氧基；
R5、 W和IT中的至少一個代表CH鹵代烷氧基，且R5、 116和117中其 余的獨立地代表氫、硝基、氰基、鹵素、Cw烷基、C^烯基、C2—6炔 基、C3-8環烷基、Ch環烯基、d-6卣代烷基、-0R" 、 -NR1 Y1 、 -C(O)OR1。、 -COR1。、 -C (0) NR1。1(11 、 -SH 、 -S(0)20R1。、 -S (0) H11 、 -S(O)J11、芳基或雜芳基，
其中所述芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個d-6烷基、鹵素、 羥基或苯基取代；
R3代表氫、卣素、氰基、-OR1。、 -NITR11、 -C(O)OR1。、 -COR1。、 -C(0)NRT、 -S(O)JT、 -S(0)2NR。R11、 -NHCOR1。、 -N謂2R1。、芳基或 雜芳基，
其中所述芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個選自如下的取 代基取代卣素、羥基、硝基、氰基、Ch坑基、Ch蜂基、Ch快基、 C3—8環烷基、d環烯基、Cw烷氧基、Ch卣代烷氧基和CH卣代烷基；
n是O、 l或2;
每個R"和R"獨立地選自氫、Cw烷基、Cw烯基、Ch快基、"8環烷 基、"-8環烯基、CH卣代烷基和Cw卣代烷氧基；
和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
本發明進一步的方面包括但不限于
用作藥物(也就是用在療法中)的本發明化合物；
包含一種或多種本發明化合物的藥物組合物；
治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙的方法，該方法包含對 有此需要的患者給予治療有效量的本發明化合物或本發明藥物組合 物，任選地組合有一種或多種如本文所公開的其它治療活性化合物；
一種方法，用于治療如本文所公開的疾病或障礙；在受治療者 中防止體重增加；或者在已經實現體重減輕的受治療者中維持體重減 輕；該方法包含對有此需要的患者或受治療者給予治療有效量的本發
明化合物或本發明藥物組合物，任選地組合有一種或多種如本文所公
開的其它治療活性化合物；
在受治療者中增加線粒體呼吸的方法，該方法包含對該受治療者 給予治療有效量的本發明化合物或本發明藥物組合物，任選地組合有 一種或多種如本文所公開的其它治療活性化合物；
在受治療者中減少反應性氧類的生成的方法，該方法包含對該受 治療者給予治療有效量的本發明化合物或本發明藥物組合物，任選地 組合有 一種或多種如本文所公開的其它治療活性化合物；
本發明化合物或本發明藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物 用于治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙；和
本發明化合物或本發明藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物 用于治療如本文所公開的疾病或障礙、在受治療者中防止體重增加或 者在已經實現體重減輕的受治療者中維持體重減輕。
定義
本文中，術語"烷基"打算表示直鏈或支鏈的飽和一價烴原子團， 具有一至六個碳原子，也表示為Cw-烷基。典型的d—廣烷基包括但不 限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁 基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-曱基戊基、l，l-二甲基丙 基、1,2-二甲基丙基、2，2-二曱基丙基(新戊基)、正己基、1，2，2-三甲基丙基等。本文所用的術語"Cw-烷基"也包括二級C3-6-烷基和 三級C^-烷基。
本文中，術語"烯基"打算表示直鏈或支鏈的一價烴原子團，具 有二至六個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵。典型的C2-6-烯基包括乙烯 基、烯丙基、l-丙烯基、1， 3-丁二烯-l-基等。
本文中，術語"炔基"打算表示直鏈或支鏈的一價烴原子團，具 有二至六個碳原子和至少一個碳-碳叁鍵，并任選的一個或多個碳-碳 雙鍵。實例包括乙炔基、丙炔基和3，4-戊二烯-l-炔基。
術語"雙環烷基"和"三環烷基"分別表示完全飽和的雙環和三 環結構。實例包括雙環[2. 2. 2]辛-l-基、雙環[3. 3. l]壬-l-基、1-金 剛烷基和2-金剛烷基。
術語"囟素"打算表示從周期表第七主族元素衍生的取代基，包 括氟(得到氟代基，F)、氯(得到氯代基，Cl)、溴(得到溴代基， Br)和碘(得到碘代基，I)。
本文中，術語"芳基"打算表示碳環芳族環原子團，它可以任選 地稠合于另一芳族或非芳族環。典型的芳基包括苯基、聯苯基、茚基、 芴基(l-藥基、2-藥基、3-藥基或4-藥基)、萘基(1-萘基或2-萘基)、 蒽基(1-蒽基或2-蒽基)、1，2， 3，4-四氫-喹啉基、1，2，3，4-四氫-萘 基等。
本文所用的術語"雜芳基"單獨或聯合表示芳族環原子團，具 有例如5至7元原子；或者稠合的芳族環系原子團，具有例如7至18 元原子，其中至少一個環是芳族的；并且含有一個或多個選自氮、氧 和硫的雜原子；其中N-氧化物和硫一氧化物與疏二氧化物是可允許的 雜芳族取代。實例包括呋喃基、噻吩基(thienyl)、瘞吩基 (thiophenyl) 、 p比p各基、。米唑基、p比峻基、三唑基、四唑基、塞唑基、 p惡唑基、異噁唑基、嗜二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪 基、吡、秦基、嘧啶基、喹啉基、異會啉基、苯并呋喃基、苯并蓉吩基、 吲哚基和吲唑基，噻吩基(2-噻吩基或3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃 基或3-呋喃基)、吲哚基、p惡二唑基、異噁唑基、噻二唑基、喁烷唑 基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、咭噸基、異二氫茚基、二苯甲基、 吖咬基、蓬唑基、吡咯基(1-p比p各基、2-吡咯基或3-p比咯基)、吡唑 基(l-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑 基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、三唑基(1， 2， 3-三唑-l-基、 1， 2， 3-三唑-4-基1， 2， 3-三唑-5-基、1， 2， 4-三嗤-3-基或1， 2， 4-三唑 -5-基)、喁唑基(2-喁唑基、4-喁唑基或5-喁唑基)、異喁唑基(異 p惡唑-3-基、異喁唑-4-基或異喁唑-5-基)、異噻唑基(異噻唑-3-基、 異瘞唑-4-基或異漆唑-5-基)漆唑基(2-噢唑基、4-瘞唑基或5-瘞唑 基)、吡啶基(2-吡淀基、3-吡咬基或4-他咬基)、嘧啶基(2-嘧咬
基、4-嘧吱基、5-嘧咬基或6-嘧咬基)、吡漆基、噠嗓基(3-噠漆基、
4- 噠。秦基或5-噠溱基)、喹啉基(2-喹啉基、3-會啉基、4-喹啉基、
5- 喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基)、異喹啉基(l-異喹啉 基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉 基或8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b] 呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基或 7-苯并[b]呋喃基)、2， 3-二氫苯并[b]呋喃基(2- (2， 3-二氫-苯并[b〗 呋喃基)、3-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃 基)、5-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基) 或7- (2， 3-二氫-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯 并[b]噻吩-6-基或苯并[b]噻吩-7-基)、2， 3-二氫-苯并[b]塞吩基
(2， 3-二氫-苯并[b]噻吩-2-基、2， 3-二氫苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-4-基、2， 3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-6-基或2， 3-二氫-苯并[b]噻吩-7-基)、吲味基(l-吲 哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲咮基或7-吲 哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-p引唑基、5-丐l唑基、6-巧l 唑基或7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基或8-苯并 咪唑基)、苯并p惡唑基(2-苯并p惡唑基、3-苯并p惡唑基、4-苯并嚙唑 基、5-苯并p惡唑基、6-苯并噁唑基或7-苯并喁唑基)、苯并噻唑基(2-苯并塞唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并 噻唑基)、呻唑基(l-吵唑基、2-^t唑基、3-呼唑基或4-^f"唑基)、 5H-二苯并[b， f]氮雜萆基(5H-二苯并[b， f]氮雜萆-l-基、5H-二苯并 [b，f]氮雜萆-2-基、5H-二苯并[b，f]氮雜萆-3-基、5H-二苯并[b，f] 氮雜萆-4-基或5H-二苯并[b， f]氮雜萆-5-基)、10， 11-二氫-5H-二苯 并[b， f]氮雜萆基(10， 11-二氫-5H-二苯并[b， f]氮雜萆-l-基、10， 11-二氫-5H-二苯并[b， f]氮雜萆-2-基、10， 11-二氫-5H-二苯并[b， f]氮雜 萆-3-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜萆-4-基或10,11-二氫
-5H-二苯并[b， f ]氮雜萆-5-基)、苯并[1， 3]間二氧雜環戊烯(2-苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯、4-苯并[l，3]間二氧雜環戊烯、5-苯并[1，3] 間二氧雜環戊烯、6-苯并[1， 3]間二氧雜環戊烯或7-苯并[1， 3]間二氧 雜環戊烯)和四唑基(5-四喳基或N-四唑基)。
本文所用的術語"雙環環系"單獨或聯合表示碳環或雜環的環， 其稠合于另一碳環或雜環的環，這兩個環具有兩個共用原子。典型的 稠合環系包括但不限于萘、喹啉、異喹啉、吲哚和異吲哚環。
本文中，術語"環烷基"打算表示環狀飽和的一價烴原子團，具 有3、 4、 5、 6、 7或8個環碳原子。其實例包括環丙基、環丁基、環 戊基和環己基。
本文中，術語"環烯基"打算表示環狀不飽和的一價烴原子團， 具有4、 5、 6、 7或8個環碳原子。其實例包括環丁烯基、環戊烯基和 環己烯基。
本文中，術語"烷氧基"打算表示式-0R，原子團，其中R，代表 如上所示的烷基。
術語"卣代烷氧基"打算表示如上所定義的烷氧基，被一個或多 個如上所定義的囟素取代基取代，例如氟、氯、溴或碘。實例包括三 鹵代甲氧基，例如三氟甲氧基和三氯甲氧基，和2，2,2-三氯-1-乙氧 基。
本文中，術語"面代烷基"打算表示如上所定義的烷基，被一個 或多個如上所定義的卣素取代基取代。實例包括三卣曱基，例如三氟 甲基和三氯甲基；進一步的實例包括三鹵乙基，例如2，2，2-三氟-l-乙基和2,2,2-三氯-l-乙基。
術語"硝基"表示原子團-冊2。
術語"氰基"表示原子團-CN。
本文中，取代基定義S(0)nRx表示-SIT、 -s(o)r或-s(o)2Rx。 本文所用的術語"溶劑化物"表示由溶質(也就是根據本發明的 化合物)和溶劑生成的限定化學計量的復合物。有關溶劑包括例如水、 乙醇和乙酸。當水是有關溶劑時，相應的溶劑化物也被稱為"水合物"。
本文所用的術語"前體藥物"包括本發明化合物的衍生物，例如
其生物可水解的酰胺和生物可水解的酯，還涵蓋
a) 這樣的化合物，其中在這樣一種前體藥物中的生物可水解官能 度被涵蓋在根據本發明的化合物中；和
b) 這樣的化合物，它們可以在給定的官能團上被生物氧化或還原， 得到根據本發明的藥物物質。
后者類型官能團的實例包括1，4-二氫吡啶、N-烷基羰基-l，4-二 氫吡啶、1，4-環己二烯、叔丁基等。
本文中，術語"藥學上可接受的鹽"打算表示對患者無害的鹽。 這類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽以及藥學上可接受的金屬鹽、銨 鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適合的無機 酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和硝酸等。 適合的有機酸的代表性實例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、 丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、 蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、 曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、樸酸、雙亞甲基-水楊酸、乙二 磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、 對-氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸和對-曱苯磺酸等。藥學上可接受的 無機或有機酸加成鹽的進一步實例包括在J. Pharm. Sci. 1977， 66， 2中列舉的藥學上可接受的鹽，其內容引用在此作為參考。金屬鹽的 實例包括鋰、鈉、鉀和鎂的鹽等。銨和烷基化銨鹽的實例包括銨、甲 基銨、二曱基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨 和四甲基銨的鹽等。
本文所用的術語化合物的"治療有效量"表示足以治愈、減輕或 部分阻止給定疾病或障礙及其并發癥的臨床表現的量。適合于實現這
一點的量被定義為"治療有效量"。就特定治療目的而言有效的量將 依賴于疾病或損傷的嚴重性以及受治療者的體重和總體狀態。將被理 解的是，利用常規實驗方法構造數值矩陣和測試矩陣中的不同點可以 確定適當的劑量，這些都在訓練有素的醫師或獸醫的普通技能范圍內。
本文所用的術語"治療，，表示出于對抗病癥、疾病或障礙的目的 對于患者的管理和護理。該術語打算包括對患者所患有的給定病癥的
廣泛處置，例如出于如下目的的活性化合物給藥減輕或緩解癥狀或 并發癥；延緩病癥、疾病或障礙的進展；治愈或消除病癥、疾病或障 礙；和/或預防病癥、疾病或障礙，其中"預防"被理解為表示出于阻 礙病癥、疾病或障礙發展的目的對于患者的管理和護理，包括為了防 止癥狀或并發癥發作的活性化合物給藥。所要治療的患者優選地是哺 乳動物，特別是人類。不過對于動物的治療也在本發明的范圍內，例 如狗、貓、牛、羊和豬。 本發明的說明
在本發明化合物的一種實施方式中，f和R2，或R2和R3，或R3和R4 與苯環一起構成雙環芳族環系；在進一步的實施方式中，Ri和W與苯環 一起構成雙環芳族環系。
在本發明化合物的某些實施方式中，雙環芳族環系是萘環。
在后者類型本發明化合物的更進一步實施方式中，化合物具有式
II:
其中
rx、 ry、 r和r獨立地選自卣素、羥基、氰基、硝基、Cw烷基、
C2—6烯基、C2—6炔基、CH環烷基、C^環烯基、Cw烷氧基、Cw卣代烷氧
基和Cw卣代烷基；
R3、 R4、 R5、 116和117是如上式1化合物所定義的。
在具有式II的本發明化合物的某些實施方式中，Ry、 r和ir是氫； 在具有式II的本發明化合物的其他實施方式中，Ry、 Rz、 IT和R4是氬； 在具有式II的本發明化合物的更進一步實施方式中，r是甲基。
根據本發明的化合物的具體、個別的實施方式包括各種下列化合
物
1 -羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
2- 羥基-萘-l-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
3- 羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺； l-羥基-4- (4-曱氧基-苯基) -萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-
苯基)-酰胺；
1-幾基-4-對-甲苯基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-
酰胺；
4- (4-氟-苯基)-1-羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯 基)-酰胺；
1-羥基-4- (3-三氟甲基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧
基-苯基)-酰胺；
4-溴-1-羥基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺； 1-羥基-4- (4-三氟甲基苯基)萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基
苯基)酰胺；
1-羥基-4- (3-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺5
4- (3， 4-二氟苯基)-1-羥基萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺；
4- (3， 5-二氟苯基)-1-羥基萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺；和
4- (4-氰基苯基)-1-羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺；
和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
根據式I的化合物可以包含手性碳原子、手性硫原子或碳-碳雙
鍵，它們可以引起立體異構形式，例如對映體、非對映體和/或幾何異 構體。本發明涉及全部這樣的異構體的純凈形式或其混合物。純異構 形式可以從本身為純異構體的中間體制備，也可以在合成后分離異構 體混合物，或者這兩種方法的組合。異構形式的純化是本領域熟知的，
例如Jaques in ^!/7a/7〃0/z7ei^、 Wace邁"es fl/ d i eso7i/〃0/7， Wiley， 1981所述。
本發明化合物一般可用于治療受益于化學解偶聯劑治療的病癥
(疾病或障礙)。因而例如，本發明化合物可用于治療受益于線粒體
呼吸增加的病癥(疾病或障礙)。
認為本發明化合物特別適合于治療肥胖本身或預防體重增加，和 治療其中在病因中牽涉肥胖的病癥、疾病或障礙。在一個方面，本發
明因而提供治療代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、肥胖、 2型糖尿病、l型糖尿病、糖尿病晚期并發癥，包括心血管疾病、心血 管障礙、脂質代謝障礙、神經變性與精神病障礙、眼內壓調節障礙， 包括青光眼、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、膽嚢疾病、骨關節炎 或癌癥的方法。
更具體地，這類病癥包括代謝綜合征、2型糖尿病(尤其在肥胖 患者中)、作為肥胖后果的糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、膳食性高 血糖、高胰島素血、葡萄糖耐量減低(IGT)、禁食葡萄糖減低(IFG)、 肝葡萄糖產生增加、1型糖尿病、LADA、兒科糖尿病、血脂異常(尤 其在肥胖患者中)、糖尿病性血脂異常、高脂血、高甘油三酯血、高 脂蛋白血、微/巨蛋白尿、腎病、視網膜病、神經病、糖尿病性潰瘍、 心血管疾病、動脈硬化、冠心病、心肌肥大、心肌缺血、心臟機能不 全、充血性心力衰竭、中風、心肌梗塞、心律失常、血流降低、勃起 功能障礙(男性或女性)、肌病、肌肉組織丟失、肌肉消耗、肌肉分 解代謝、骨質疏松、線性生長降低、神經變性與精神病障礙、阿爾茨 海默氏病、神經元死亡、認知功能減退、抑郁、焦慮、進食障礙、食 欲調節、偏頭痛、癲癇、化學物質成癮、眼內壓障礙、細菌感染、分 枝桿菌感染。本文中，癌癥打算包括血液癌癥的形式，例如白血病、
急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊 髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病，或者實體腫瘤形式，例如 纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、腸癌或結腸直腸癌、前列 腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌或乳腺癌、腦癌、頭或頸癌、尿道癌癥(例 如腎或膀胱癌)、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌與胰腺癌。
在另一種實施方式中，本發明涉及根據本發明的化學解偶聯劑化 合物用于維持體重減輕的用途。
在肥胖的治療中使用根據本發明的化合物非常有可能降低或消除
已知發生于用DNP和其他具有狹窄安全窗的化學解偶聯劑治療肥胖的 副作用，例如皮膚刺激性、青光眼等。
解偶聯劑也可以減少從P-細胞釋放的胰島素，因而可以用于提供 |3-細胞靜息。誘導p-細胞靜息可以用于p-細胞移植，也已經描述過謙 導p-細胞靜息可以用于預防糖尿病。因而認為本發明化合物可用于出 于提供P-細胞靜息的目的治療患者。
調節食欲和減少食物攝入的肥胖藥物經常面臨缺乏體重減輕的長 期效果，因為機體響應于治療降低了代謝的速率。與之相反，本發明 化合物增加代謝，并因此相信它們特別適合用于維持體重減輕。
還認為本發明化合物特別適合于治療其中在病因中牽涉反應性氧 種類并且其中反應性氧類的量減少是有益的病癥、疾病或障礙。在一 種實施方式中，本發明因而提供治療、特別是預防心臟、內皮細胞和 神經元組織的損傷與衰老、視網膜、腎小球與外周神經細胞中的糖尿 病性微血管疾病的方法，該方法包含對有此需要的患者給予治療有效 量的一種或多種本發明化合物。
受治療者(患者)可以是任何患有受益于線粒體呼吸增加的病癥 的哺乳動物。這類哺乳動物包括例如馬、牛、羊、豬、小鼠、大鼠、 狗、貓、靈長類，例如黑猩猩、大猩猩和恒河猴，并且特別是人類。
眾所周知，很多用于對抗昆蟲或寄生蟲的化合物、分別例如殺昆 蟲劑或殺寄生蟲劑都是化學解偶聯劑。因而認為根據本發明的化學解 偶聯劑可以用作殺昆蟲劑或殺寄生蟲劑。
在本發明的方法中，本發明化合物可以單獨或者與一種或多種其 它治療活性化合物聯合給藥。當與一種或多種其它治療活性化合物聯 合給藥時，本發明化合物和一種或多種其他(附加)治療活性化合物 的給藥分別可以同時或者先后發生，并且以任意適合的比例。這類其 它治療活性化合物可以例如選自抗糖尿病劑、抗高脂血劑、抗肥胖劑、 抗高血壓劑和治療由糖尿病所致或與糖尿病有關的并發癥的藥物。
適合的抗糖尿病劑包括胰島素、GLP-1 (胰高血糖素樣肽-l)衍生 物，例如公開在W0 98/08871 (Novo Nordisk A/S)中的那些，其內容 引用在此作為參考，以及口服活性降血糖劑。
適合的口服活性降血糖劑優選地包括咪唑啉類；磺酰脲類；雙胍 類；meglitinides;喁二唑烷二酮類；噻唑烷二酮類；胰島素致敏劑； a-糖苷酶抑制劑；作用于ATP依賴型胰腺(3-細胞鉀通道的藥物，例如 鉀通道開放劑，例如公開在Vf0 97/26265、 W0 99/03861和W0 00/37474 (Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作為參考；鉀通道開放劑， 例i口 ormitiglinide;鐘通道阻f帶劑，例:i口那格歹寸奈(nategl inide ) 或BTS-67582;胰高血糖素拮抗劑，例如公開在W0 99/01423和W0 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 中的那些，均引用在此作為參考；GLP-1激動劑，例如公開在WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 中的那些，引用在此作為參考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑；PTP 酶(蛋白質酪氨酸磷酸酶)抑制劑；葡糖激酶活性劑，例如描述在 Hoffmann La Roche的WO02/08209中的那些；參與糖異生和/或糖原 分解刺激的肝酶抑制劑；葡萄糖攝取調控劑；GSK-3(糖原合成激酶-3) 抑制劑；改變脂質代謝的化合物，例如抗血脂異常劑和抗脂血劑；降 低食物攝取的化合物；PPAR (過氧化物酶體增殖物活化受體)；RXR (類視黃酸X受體)激動劑,例如ALRT-268、 LG-1268或LG-l069。
在本發明方法的一種實施方式中，本發明化合物可以與胰島素或 胰島素類似物聯合給藥。
在進一步的實施方式中，本發明化合物可以與磺酰脲聯合給藥，
例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲(glibenclamide)、 格列吡溱、格列美脲、格列齊特或格列本脲(glyburide)。
在另一種實施方式中，本發明化合物可以與一種雙胍聯合給藥， 例如曱福明。
在本發明方法的另外一種實施方式中，本發明化合物可以與一種 meg 1 i t ianide聯合給藥，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
在更進一步的實施方式中，本發明化合物可以與一種瘞唑烷二酮 胰島素致敏劑聯合給藥，例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、羅格 列酮、伊格列酮、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174， 或者公開在WO 97/41097 (例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基] 曱氧基]苯基曱基]噻唑烷-2，4-二酮 ) 、WO 97/41119、 WO 97/41 120、 WO 00/41121或WO 98/45292中的化合物，全部內容引用 在此作為參考。
在另一種實施方式中，本發明化合物可以與一種胰島素致敏劑聯 合給藥，例如GI 262570、 YM-440、 MCC-555、 JTT-501、 AR-H039242、 KRP-297、 GW-409544、 CRE-16336、 AR-H049020、 LY510929、 MBX-102、 CLX-0940、 GW-501516或者公開在WO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、 WO 00/50414、 WO 00/63191 、WO 00/63192、 W0 00/63193和WO 00/23425、 WO 00/23415、 WO 00/23451 、 WO 00/23445、 W0 00/23417、 WO 00/23416、 WO 00/63153、 WO 00/63196、 WO 00/63209、 WO 00/63190或WO00/63189 中的化合物，全部內容引用在此作為參考。
在一種實施方式中，本發明化合物可以與一種a-糖苷酶抑制劑聯 合給藥，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在進一步的實施方式中，本發明化合物可以與一種糖原磷酸化酶 抑制劑聯合給藥，例如描述在WO 97/09040中的化合物。
在另 一種實施方式中，本發明化合物可以與 一種葡糖激酶活化劑 聯合給藥。
在一種實施方式中，本發明化合物可以與一種作用于ATP依賴型 胰腺P-細胞鉀通道的藥物聯合給藥，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格
列吡"秦、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈。
在另一種實施方式中，本發明化合物可以與那格列奈聯合給藥。
在一種實施方式中，本發明化合物可以與一種抗高脂血劑或抗脂 血劑聯合給藥，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝特、吉非貝齊、洛伐 他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅，考或右旋甲狀腺素。
在另一種實施方式中，本發明化合物可以與一種以上上述化合物 聯合給藥，例如與下列藥物的組合甲福明與一種磺酰脲，例如格列 本脲； 一種磺酰脲與阿卡波糖；那格列奈與甲福明；阿卡波糖與甲福 明； 一種磺酰脲、甲福明與曲格列酮；胰島素與一種磺酰脲；胰島素 與甲福明；胰島素、甲福明與一種磺酰脲；胰島素與曲格列酮；胰島 素與洛伐他汀等。
在一種實施方式中，本發明化合物可以與一種或多種抗肥胖劑或 食欲調節劑聯合給藥。這類藥物可以選自下組CART(可卡因苯丙胺 調節的轉錄)激動劑、NPY (神經肽Y)拮抗劑、MC3 (黑皮質素3)激 動劑、MC4 (黑皮質素4)激動劑、阿立新(orexin)拮抗劑、TNF (腫 瘤壞死因子)激動劑、CRF (促皮質素釋放因子)激動劑、CRFBP(促 皮質素釋放因子結合蛋白)拮抗劑、urocotin激動劑、卩3腎上腺素 能激動劑(例如CL-316243、 AJ-9677、 GW-0604、 LY362884、 LY377267 或AZ-40140 ) 、 MSH (促黑素細胞激素)激動劑、MCH (黑素細胞濃縮 激素)拮抗劑、CCK (縮膽嚢肽)激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑(氟 西汀、seroxat或西酞普蘭)、去曱腎上腺素再攝取抑制劑(例如西 布曲明)、5HT (5-羥色胺)激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、 生長激素、生長因子(例如促乳素或胎盤催乳素)、生長激素釋放性 化合物、TRH (促曱狀腺素釋放激素)激動劑、UCP2或3 (解偶聯蛋白 2或3)調控劑、苗條蛋白激動劑、DA(多巴胺)激動劑(溴隱亭、 doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調控劑、RXR調控劑、TR P 激動劑、腎上腺素能CNS刺激劑、AGRP (刺豚鼠相關性蛋白)抑制劑、 H3組胺拮抗劑(例如公開在WO 00/42023、 WO 00/63208和WO 00/64884 中的那些，引用在此作為參考)、延長蛋白-4、 GLP-1激動劑、睫狀
神經營養因子。進一步的關聯物是安非他酮(抗抑郁劑)、托吡酯(抗
驚厥劑)、ecopipam (多巴胺D1/D5拮抗劑)、納曲酮(類阿片拮抗 劑)、肽YY3-36 (Batterham et al， Nature m， 650-654 (2002)) 和CB1內大麻素受體拮抗劑，例如AcompliaTM (rimonabant)。 在一種實施方式中，所釆用的抗肥胖劑是苗條蛋白。 在另一種實施方式中，所采用的抗肥胖劑是一種脂酶抑制劑，例 如奧利司他。
在進一 步的實施方式中，所采用的抗肥胖劑是一種腎上腺素能 CNS刺激劑，例如右苯丙胺、苯丙胺、芬特明、馬巧1咮、苯甲曲秦、 安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一種實施方式中，本發明化合物可以與一種或多種抗高血壓 劑聯合給藥。有關抗高血壓劑的實例是p-阻滯劑，例如阿普洛爾、 阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊 張素轉化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普 利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、 非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地爾硫革和維拉帕米； 以及a-阻滯劑，例如多沙哇漆、烏拉地爾、旅哇溱和特拉哇漆。
應當理解，用根據本發明的化合物與飲食和/或鍛煉和/或一種或 多種上述化合物和任選的一種或多種其他活性物質的任意適合組合治 療有此需要的受治療者都被視為屬于本發明的范圍。
本發明也提供藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種本發 明化合物，優選為治療有效量，適合用在任意根據本發明的方法中， 以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。這類藥物組合物可以 進一步包含任意如上所示的其它(附加)治療活性化合物。
藥物組合物優選地是單位劑型，包含約0. 05mg至約1000mg、優 選約0. lmg至約500mg、最優選約0. 5mg至約200mg的適合于任意上 述方法的化合物。
藥物組合物 本發明化合物可以單獨給藥或者與藥學上可接受的載體或賦形劑 聯合給藥，以單劑或多劑。根據本發明的藥物組合物可以如下配制，
按照常規技術，例如公開在Remington: The Science and Pract ice of Pharmacy, 20th EdUion, Geimaro， Ed. ， Mack Publishing Co., Easton， PA， 2000中的那些，使用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及 任意其他已知的助劑和賦形劑。
藥物組合物可以被具體配制成用于借助任意適合途徑給藥，例如 口服、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內、腹 膜內、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈內和真皮內)途 徑，口服途徑是優選的。可以理解的是，優選的途徑將依賴于受治療 者的一般條件與年齡、所治療病癥的屬性和所選擇的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，例如硬或軟膠嚢劑、 片劑、糖錠劑、糖衣丸劑、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。在適當時， 它們可以帶有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以按照本領域熟知的方 法被這樣配制，以提供活性成分的控制釋放，例如持續或延長的釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳液、水性或油性混懸液、 糖漿劑和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌的水性與非水性可注射溶 液、分散體、混懸液或乳液，以及無菌的粉劑，在使用前重配為無菌 的可注射溶液或分散體。儲庫注射制劑也被涵蓋在本發明的范圍內。
其他適合的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、 吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
典型的口服劑量在約0. 001至約100mg/kg體重/每天的范圍內， 優選約0. 01至約50mg/kg體重/每天，更優選約0. 05至約10mg/kg 體重/每天，分一劑或多劑給藥，例如1至3劑。精確的劑量將依賴于 給藥的頻率與方式、受治療者的性別、年齡、體重與一般條件、所治 療病癥和所治療伴發疾病的屬性與嚴重性以及本領域技術人員顯而易 見的其他因素。
借助本領域技術人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現單位劑量
形式。用于每天一或多次、例如每天1至3次口服給藥的典型單位劑 量形式可以含有0. 05至約1000mg、優選約0. 1至約500mg、更優選約 0. 5mg至約200mg的本發明化合物。
就腸胃外途徑而言，例如靜脈內、鞘內、肌內和類似的給藥，典 型的劑量是口服給藥所釆用的劑量的大約一半。
本發明化合物一般采用游離物質或其藥學上可接受的鹽。實例有 具有游離堿功能性的化合物的酸加成鹽和具有游離酸功能性的化合物 的堿加成鹽。術語"藥學上可接受的鹽，，表示本發明化合物的無毒性 鹽，所述的鹽一般是這樣制備的，使游離堿與適合的有機或無機酸反 應，或者使酸與適合的有機或無機堿反應。當根據本發明的化合物含 有游離堿時，這類鹽是按照常規方式制備的，將化合物的溶液或混懸 液用化學當量的藥學上可接受的酸處理。當根據本發明的化合物含有 游離酸官能團時，這類鹽是按照常規方式制備的，將化合物的溶液或 混懸液用化學當量的藥學上可接受的堿處理。具有羥基的化合物的生 理學上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合陽離子的組合，例 如鈉或銨離子。其他不是藥學上可接受的鹽也可以用于制備本發明化 合物，這些構成本發明的進一步方面。
就腸胃外給藥而言，可以采用根據本發明的化合物在無菌水溶液、 含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。這類水溶液在適當時應當被
適當緩沖，并且液體稀釋劑被例如足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。水 溶液特別適合于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射。所采用的無菌水 性介質都是容易通過本領域技術人員已知的步驟獲得。
適合的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各 種有機溶劑。固體載體的實例有乳糖、白土 (terra alba)、蔗糖、 環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和 纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、磷 脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑可以 包括本領域已知的任何持續釋放材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二 硬脂酸酯，單獨或者與一種蠟混合。將用于本發明用途的化合物與藥
學上可接受的載體結合在一起所構成的藥物組合物然后容易以多種適 合于所公開的給藥途徑的劑型給藥。借助藥學領域已知的方法，制劑 可以適宜地呈現單位劑量形式。
適合于口服給藥的本發明制劑可以呈現離散的單元，例如膠嚢或 藥片，各自含有預定量的活性成分，并且可以包括適合的賦形劑。此 外，口服制劑可以是粉劑或顆粒劑、在水性或非水性液體中的溶液或 混懸液或者水包油型或油包水型乳劑的形式。
經口用的組合物可以按照任意已知方法制備，這類組合物可以含
有一種或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑組成的組的試
劑，目的是提供藥學上美觀可口的制備物。片劑可以含有活性成分與 無毒的藥學上可接受的賦形劑的混合物，所述賦形劑適合于片劑的制
備。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、
磷酸鈣或磷酸鈉；制粒與崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例 如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
道中的崩解和吸收，從而長時間提供持續作用。例如，可以采用一種 延時材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以利用美國 專利No. 4,356, 108、 4, 166， 452和4， 265， 874所述技術，其內容引 用在此作為參考，制成用于控制釋放的滲透性治療片。
經口用的制劑也可以呈現硬明膠膠嚢劑，其中活性成分是與惰性 固體稀釋劑混合的，例如碳酸釣、磷酸釣或高嶺土；或者軟明膠膠嚢
劑，其中活性成分是與水或油介質混合的，例如花生油、液體石蠟或 橄欖油。
水性混懸液可以含有活性化合物與賦形劑的混合物，所述賦形劑 適合于水性混懸液的制備。這類賦形劑有懸浮劑，例如羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃 蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂， 或者氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化 乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳烯氧基鯨蠟醇，或者氧化
乙烯與從脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨 糖醇單油酸酯，或者氧化乙烯與從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮 合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸液也可以含有 一種或多種著色劑、 一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗 糖或糖精。
油性混懸液可以如下配制，將活性成分懸浮在一種植物油或礦物 油中，所述植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物 油例如液體石蠟。油性混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或 鯨蠟醇。可以加入甜味劑，例如上述那些，和矯P未劑，以提供可口的 口服制備物。可以向這些組合物加入抗氧化劑、例如抗壞血酸進行防
可分散的粉劑和顆粒劑適合于加水制備水性混懸液，提供活性化 合物與分散或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適合的 分散或濕潤劑和懸浮劑是上面已經提到的那些。也可以存在另外的賦 形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是 一種植物油，例如橄欖油或花生油，或者一種礦物油，例如液體石蠟， 或其混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或
黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和從脂肪酸與己糖 醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所述偏酯與氧化 乙烯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含 有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇 或蔗糖。這類制劑也可以含有緩和劑、防腐劑和矯味與著色劑。藥物 組合物可以是無菌的可注射水性或油性混懸液的形式。這種混懸液可 以按照已知方法配制，使用上述適合的分散或濕潤劑和懸浮劑。無菌 的可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的 無菌可注射溶液或混懸液，例如在1， 3-丁二醇中的溶液。可以采用的 可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無
菌的不揮發油是常用的溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任何品牌的 不揮發油，使用合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，在注射劑的制備 中使用脂肪酸，例如油酸。
組合物也可以是栓劑的形式，用于本發明化合物的直腸給藥。這 些組合物可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，所述 賦形劑在常溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，并因而將在直腸 中融化，釋放出藥物。這類材料例如包括可可脂和聚乙二醇。
就局部使用而言，考慮霜劑、軟骨劑、膠凍劑、溶液或混懸液等， 其中含有本發明的化合物。出于這種應用的目的，局部應用應當包括 漱口水和漱口劑。
本發明化合物也可以以脂質體遞送系統的形式給藥，例如小型單 層嚢、大量單層嚢和多層嚢。脂質體可以從各種磷脂制成，例如膽固 醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
另外， 一 些本發明化合物可以與水或普通有機溶劑生成溶劑化物。 這類溶劑化物也涵蓋在本發明的范圍內。
因而，在另一種實施方式中提供了藥物組合物，包含根據本發明 的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物和一種或多 種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
如果使用固體載體進行口服給藥，可以將制備物壓片，以粉末或 小丸形式置于硬明膠膠囊中，或者可以是糖錠劑或錠劑的形式。固體
載體的量將是各不相同的，但是通常將為約25mg至約lg。如果使用 液體載體，制備物可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠嚢劑或無菌的可注 射液體形式，例如水性或非水性液體混懸液或溶液。
可以借助常規壓片技術制備的典型片劑可以含有 片芯
活性化合物(游離化合物或其鹽)5. Omg 乳糖Ph. Eur. 67. 8mg
孩i晶纖維素(Avicel) 31. 4mg
Amberlite IRP88* 1. Omg
硬脂酸鎂Ph. Eur. 適量 包衣
羥丙基曱基纖維素 約9mg
Mywacett 9-40T" 約0. 9mg
承Polarcrillin鉀NF，片劑崩解劑，Rohm and Haas. **酰化甘油單酯，用作膜包衣增塑劑。
如果需要的話，包含根據本發明的化合物的藥物組合物可以進一 步包含一種或多種其他治療活性物質，例如上文所述那些。
本發明也提供制備用于本發明的化合物的方法。這些化合物可以 按照下列反應流程制備(其中全部變量都是如前面所定義的，另有指 示除外)，使用容易獲得的原料、試劑和常規合成步驟。在這些反應 中，也有可能利用一些變化，它們本身是本領域普通技術人員已知的， 但是沒有更詳細提到。
實施例
HPLC-MS (方法A)
<吏用Hewlett Packard series IIO(M義器。HPLC泵與兩個洗脫劑 儲庫連接，其中含有(A) 0. 01。/。TFA水溶液，(B) 0. 01% TFA乙腈溶 液。梯度5%-100%乙腈，線性，7.5min，流速1. 5ml/min。分析是 在40。C下進行的，注射適當體積的樣品(優選lpl)上柱，用乙腈 梯度洗脫。檢測210nm，從DAD (二極管矩陣檢測器)、ELS (類似 從ELS的輸出)和MS離子模式API-ES類似輸出，掃描100 - 1000amu， 步進0. lamu。 DAD之后分流，導致大約lml/min至ELS和0. 5ml/min 至MS。
HPLC-MS (方法B)
同方法A,但是梯度為5%-100%乙腈，線性，4 min,流速
2.7ml/min。
通用步驟(A)
步驟A:
向溴-取代的苯酚I (1當量)的水溶液加入適當取代的芳基代硼 酸II ( 1. 1當量)。加入適當的鈀催化劑(乙酸鈀0. 005至0. 01當量) 以及適當的堿(碳酸鈉3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜或 者在回流下加熱過夜。反應繼之以TLC或LC-MS。加入1N鹽酸溶液調 節反應混合物為酸性，并將混合物在室溫下攪拌1 - 3小時。水相用乙 酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，蒸發溶劑。通過從有機溶劑中結 晶或者柱色譜得到純的化合物III。
溴-取代的苯酚I是商業上可獲得的或者可以在一步反應中從商 業上可獲得的化合物合成，方法類似于在文獻中報道的標準方法，例 如Huang; Yunsheng et al; /. C力e邁.2001， 44 (11)， 1815-1826
或Mach; Robert H et al;嵐C力e瓜to. 1999， 9 (6) 355-373。
步驟B:
將化合物III ( 1當量)溶于二甲苯以及適當取代的苯胺IV ( 1 -1.1當量)。將反應混合物加熱至回流，并小心地加入三氯化磷PC13
(0.33當量)。將反應混合物在回流下加熱1-2天。使反應混合物 冷卻至室溫，過濾分離產物V，通過從有機溶劑中重結晶或者通過柱 色鐠純化。
通用步驟(B)
步驟A:
以類似于通用步驟A步驟A的方式進行反應。 步驟B:
將化合物III ( 1當量)溶于DMF,在氮氣氛下加入l，l，-羰基二 咪唑(1.4當量)。將混合物在室溫下攪拌2|小時，然后加入適當取
代的苯胺IV ( 1 - 1. 1當量)。將反應混合物在回流下加熱24小時， 然后蒸發溶劑。向粗殘余物加入乙腈和水，過濾分離產物V，并通過 有機溶劑重結晶或者柱色譜純化。
通用步驟(C)步驟B:
將化合物III (0. 6mmol)溶于亞硫酰氯(10ml)、乙腈(10ml)與乙 酸乙酯(10ml)的混合物。然后將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸 發除去溶劑，將粗產物重新溶于乙腈(10ml)與乙酸乙酯(20ml)的混合 物。加入適當取代的苯胺IV(1-1.5當量)。將反應混合物在室溫氮 氣氛下攪拌4天。蒸發除去溶劑，粗化合物經過柱色譜純化。
通用步驟(D)
i ii iii
將化合物I (1當量)與適當取代的苯胺II (1.0-1.1當量)在 二甲苯中的混合物加熱至回流，小心加入三氯化磷(PCU (0.33-1.0 當量)。將反應混合物在回流下加熱2-48小時，冷卻至室溫。通過 過濾或者蒸發至干分離粗產物，并通過從有機溶劑中重結晶或者柱色
<formula>formula see original document page 37</formula>
語得到純的化合物III。
實施例l (通用步驟(D))
1 -羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
始于l-羥基-2-萘甲酸和4-氨基-3-(三氟甲氧基)芐腈；mp 178 ° C; ^ NMR (DMS0-cO: 5 13.12 (s， 1H)， 11.17 (s， 1H)， 8.36 (d， & M vfe， 1H) ， 8. 23 (d， /=《.W &， 1H) ， 8. 18 - 8. 15 (m， 1H)， 8.07 (d， J夕化1H)， 7.99 (dd， 1H) ， 7.95 (d， /=《.M化
1H)， 7.73 — 7.67 (m， 1H)， 7.65 — 7.59 (m， 1H)， 7.54 (d， /=義J。 Vz, 1H); HPLC-MS (方法A): 373 (M+l)， 395 (M+Na), Rt = 4. 86 min.
實施例2(通用步驟(D))
2-羥基-萘-l-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
》N
始于2-羥基-l-萘甲酸和4-氨基-3-(三氟甲氧基)爺腈；mp 169 。C; )HNMR (CD30D): 3 8.77 - 8.64 (br d, 1H)， 8.27 (d， /=《.J夕， 1H)， 7.88 (d， /-義J《1H)， 7.82 — 7.74 (m， 3H) ， 7.52 - 7.45 (m， 1H)， 7.38 - 7.31 (m， 1H)， 7.20 (d, 1H); HPLC-MS
(方法B): m/z = (4 min) m/z: 373 (M + H) ， 395 (M + Na) Rt = 2. 0 miii.
實施例3
3-羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
步驟A:
3-甲氧基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺 按照通用步驟(D),在二甲苯中從3-甲氧基-萘-2-甲酸、4-氨基 -3-(三氟甲氧基)節腈和PCl3制備標題化合物；^ NMR (CDCU: 5 10.90 (s， 1H)， 9.01 (d， /=《.M化1H)， 8.88 (s， 1H)， 7.95 (d， /=《.M瓶1H)， 7. 80 (d， /=《.M化1H)， 7. 67 (dd， /= & ", 7. J2ife， 1H)， 7.62- 7.56 (m， 2H) ， 7.48 - 7.43 (m， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 4.19 (s， 3H); HPLC-MS (方法A): m/z: 387 (M+l)， 409 (M+Na)， Rt = 4. 94 min.
步驟B:
3-羥基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺 在-70° C氮氣氛下，將三溴化硼(4. 4ml 0. 1M二氯曱烷溶液)加入 到攪拌的3-甲氧基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺 (0. 17g， 0. 4mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。然后除去干冰冷卻 浴，使混合物升溫至室溫。30分鐘后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取混合 物(2 x 30ml)。將有機相經無水MgS04干燥，過濾，蒸發濃縮，得到 標題化合物。收率0. 09g (56%);白色晶體，mp 248 。 C; ^ NMR (CDC1》5 9.83 (s, 1H) ， 9.25 (s， 1H)， 8.81 (d， /-《."^z， 1H)， 8.25 (s， 1H)， 7.86 (d， /-《. 〃《^z， 1H)， 7.75 - 7.68 (m， 1H)， 7.66 - 7.63 (m， 1H) ， 7. 59 — 7. 53 (m， 1H) ， 7. 43 - 7. 36 (m， 2H); HPLC-MS (方法B): m/z: 373 (M+l) ， 395 (M+Na) ， Rt = 2.19 rain.
實施例4 (通用步驟(A))
l-羥基-4- (4-曱氧基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺
始于4-溴-1-羥基-萘-2-曱酸和4-甲氧基-苯基代硼酸。
NMR (DMS0-cO: 3 12.67 (br s， 1 H) 8.39 (d， /=8. 08 Hz， 1 H) 7.79 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.65 (m， 2 H) 7.61 (s， 1 H) 7.38 (d， /=8.59Hz， 2H) 7.08 (d， /=8. 59 Hz， 2 H) 3.84 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B): /z /z = 295 (M+l); Rt - 1.82 min.
步驟B:
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基苯胺。 力NMR (DMS0-cO: 3 13.25 (br s， 1 H) 11.22 (br s， 1 H) 8.44 (d， /=7.58 Hz， 1 H) 8.15 (m， 2 H) 7.98 (m， 2 H) 7.82 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.66 (m， 2 H) 7.44 (d， /=8. 59 Hz， 2 H) 7.12 (d， /=8. 59 Hz， 2 H) 3.86 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B):邁/z = 479 (M+l); Rt =2. 68 min.
實施例5 (通用步驟(A))
1-羥基-4-對-曱苯基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-
酰胺
OH O
步驟A:
始于4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸和4-曱基-苯基代硼酸。
H NMR (DMS0-《)S 12.65 (br s， 1 H) 8.39 (d， /-8. 08 Hz
1 H) 7. 78 (d， /-8. 08 Hz， 1 H) 7. 65 (m， 2 H) 7. 61 (s， 1 H) 7. 33 (ra， 4 H) 2.40 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B):歷/z = 279 (M+l); Rt =1. 96 min.
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯胺。 4 NMR (DMS0-弍)《13.28 (br s， 1 H) 11.26 (br s， 1 H) 8.43 (d， /=7.58 Hz， 1 H) 8.15 (m, 2 H) 7.98 (m， 2 H) 7.82 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.66 (m， 2 H) 7.40 (d， /=8. 08 Hz， 2 H) 7.36 (d，風08 Hz， 2 H) 2.42 (s， 3 H); HPLC-MS (方法B):邁/么=463 (M+l); Rt ==2， 78 min.
實施例6 (通用步驟(A))
4- (4-氟-苯基)-l-羥基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯 基)-酰胺
始于4-溴-l-羥基-萘-2-甲酸和4-氟-苯基代硼酸。
H NMR (DMS0—《)3 12.71 (br s， 1 H) 8.41 (d, /=7. 58 Hz，
1 H) 7.70 (m， 3 H) 7.62 (s， 1 H) 7.50 (dd， 7=8.59 and 5.56 Hz，
2 H) 7. 35 (dd， /-9. 1 Hz， 2 H); HPLC-MS (方法B):范/么=283 (M+l); Rt = 1. 85 min.
步驟B:
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基苯胺。 腿(DMSO-《)5 13.31 (br s， 1 H) 11.25 (br s， 1 H) 8.45
步驟B
步驟A: (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 8.15 (m， 2 H) 8.02 (s， 1 H) 7.99 (dd， /-8. 59 and 1.52 Hz， 1 H) 7.76 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 7.69 (m， 2 H) 7.56 (m， 2 H) 7.40 (m， 2 H); HPLC-MS (方法B):邁/z = 467 (M+l); Rt =2. 71 min.
實施例7 (通用步驟(A))
1-羥基-4- (3-三氟甲基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基 -苯基)-酰胺
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基苯胺。 H腿(DMS0-cQ 7. 60 - 7. 80 (m， 4 H), 7. 81 - 7. 90 (m， 3H)，
7.99 (dd， /=8.48， 1.70 Hz， 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.20 (m, 2 H) 8.47 (d， /=7. 16 Hz， 1 H) 11.23 (s， 1 H); HPLC-MS (方法 B):邁/z = 517(M+1); Rt = 2.87 min.
實施例8 (通用步驟(D))
4-溴-l-羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
始于4-溴-1-羥基_萘-2-甲酸和4-氰基-2-三氟曱氧基-苯胺。^
步驟A:
始于4-溴-1-羥基_萘-2-甲酸和3-三氟甲基-苯基代硼酸。
步驟B:
證(DMS0-cO: 3 7.73 (t， /=7. 72 Hz， 1 H) 7.87 (t， /=7. 72 Hz， 1 H) 7.99 (dd， /=8.48， 1.70 Hz， 1 H) 8.12 (d, /=8.29 Hz， 1 H) 8. 16 (s， 1 H) 8. 22 (d， /-8. 67 Hz， 1 H) 8. 38 - 8. 47 (m， 2 H) 11. 36 (s， 1H); HPLC-MS (方法b):邁/^=451， 453 (M+l); Rt = 2. 64 min.
實施例9 (通用步驟(A))
l-羥基-4- (4-三氟甲基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺
步驟A:
始于4-溴-l-羥基-萘-2-曱酸和4-三氟甲基-苯基代硼酸。 HPLC-MS (方法B):頂/z - 333 (M+l); Rt = 2.54 min.
步驟B:
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。^NMR (DMS0-《)3 11.26 (br s， 1 H) 8.47 (d， /=7. 16 Hz， 1 H) 8.17—8.13 (m， 2 H) 8. 08 (s, 1 H) 7. 99 (dd， /=8. 29 and /=1. 88 Hz， 1 H) 7. 93 (d， /=8. 29 Hz， 2 H) 7.80-7.65 (m， 5 H); HPLC-MS (方法B):邊/z =517 (M+l); Rt = 2, 86 min.
實施例IO (通用步驟(A))
l-羥基-4- (3-曱氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺
步驟A:
始于4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸和3-曱氧基-苯基代硼酸。 HPLC-MS (方法B):邁/z = 295 (M+l); Rt = 2.15 min.
步驟B:
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。^ NMR (薦0-《)3 13. 32 (br s， 1 H) 11. 22 (br s， 1 H) 8. 44 (d， /=7. 54 Hz， 1 H) 8.16-8.13 (m， 2 H) 8.04 (s， 1 H) 7.98 (dd, /=8. 29 and 7=1.88 Hz， 1 H) 7.84 (d， /=7. 54 Hz， 1 H) 7. 72-7.63 (m， 2 H) 7.50-7.44 (m， 1 H) 7.09-7.05 (m, 3H) 3.83 (s， 3 H); HPLC-MS (方 法B): /z /z = 479 (M+l); Rt = 2.65 min.
實施例ll (通用步驟(B))
4- (3， 4-二氟苯基)-1-羥基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺
步驟A:
始于4-溴-l-羥基-萘-2-曱酸和3， 4-二氟苯基代硼酸。HPLC-MS (方法B):邁/z = 301 (M+l); Rt = 2.20 min.
步驟B: 始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。屮NMR (圃0-cO: 5 13.35 (br s， 1 H) 11.28 (br s， 1 H) 8.45 (d， /=8. 08 Hz, 1 H) 8.17-8.13 (m， 2 H) 8.03 (s， 1 H) 7.99 (dd， /=8. 59 and /=1. 52 Hz, 1 H) 7. 79 (d, /=7. 58 Hz， 1 H) 7. 73-7. 59 (m， 4 H) 7. 37 (m, 1 H); HPLC-MS (方法B):頂/z - 486 (M+2); Rt = 2.71 min.
實施例12 (通用步驟(A))
4- (3， 5-二氟苯基)-1-羥基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺
始于4-溴-l-羥基-萘-2-甲酸和3， 5-二氟苯基代硼酸。HPLC-MS (方法A):頂/z = 301 (M+l); Rt - 4.48 min.
步驟B:
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟曱氧基苯胺。^ NMR (DMS0-《)3 13.42 (br s， 1 H) 11.29 (br s， 1 H) 8.46 (d, /=8. 08 Hz， 1 H) 8.17-8.13 (m， 2 H) 8,07 (s， 1 H) 7.99 (dd， /=8. 59 and /=1.52 Hz， 1 H) 7.83 (d， 7=7.58 Hz， 1 H) 7.74-7.66 (m， 2 H) 7.40-7.26 (m， 3 H); HPLC-MS (方法B):邁/^= 485 (M+l); Rt = 2. 79 min.
實施例13 (通用步驟(C))
4- (4-氰基苯基)-1-羥基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)
酰胺
4-(4-氰基苯基)-l-羥基萘-2-甲酸始于4-溴-l-羥基-萘-2-甲酸 和4-氰基苯基代硼酸。HPLC-MS (方法B):邁/z- 290 (M+l); Rt = 2. 03
min.
步驟B:
始于在步驟A中生成的產物和4-氰基-2-三氟甲氧基苯胺。屮NMR (DMSO-cQ: 3 13.40 (br s， 1 H) 11.28 (br s， 1 H) 8.47 (d， /=7. 58 Hz， 1 H) 8.17-8.13 (m， 2 H) 8.07-8.03 (m， 3 H) 7.99 (dd， /=8. 59 and 7=1.52 Hz， 1 H) 7.78-7.66 (m， 5 H); HPLC-MS (方法B): /z//z =474 (M+l); Rt = 2. 57 min.
藥理學方法
測定法(I):人上皮細胞系(FSK-4細胞)中的葡萄糖利用 測定法說明
該測定法使用D-(6-3H(N))-葡萄糖間接測量FSK-4細胞中呼吸鏈 的活動。3H-質子將首先在TCA cyclus中被釋放，并被運輸至呼吸鏈， 在那里它將被結合到水中。然后蒸發從D- (6-3H (N))-葡萄糖中分離的 水。最后，利用Topcounter測定水中的放射性。
方法
從ATCC (Maryland, USA)獲得FSK-4細胞，在37° C和5% C02 下培養在生長基中(McCoy培養基，加入有100單位/ml青霉素和鏈霉 素以及10% FCS (胎牛血清))。只要沒有明確提到，全部介質都是 由Gibco (Life Technologies, Maryland, USA)獲得。
在笫零天，使用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞，并利用離心在測定介
質中洗滌(MEM培養基，加入有lx非必需氨基酸(M7145， 2mM谷氨酰 胺)、100單位/ml青霉素和鏈霉素、0. 0075%碳酸氫鈉、lmM丙酮酸鈉 和2%馬血清)。將細胞平板接種至單一 StripPlates小孔(Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands),后者置于24孔平板中 (Corning B. V. Life Sciences, The Netherlands),濃度為1.5xl04 細胞/100ju 1測定介質/孔。然后在37° C和5。/。 C02下溫育細胞過夜。
第二天，將供試化合物在DMSO (Sigma, Missouri, USA)中稀釋 至不同的濃度，至100倍于最終濃度。然后將它們在含有10jjCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖(PerkinEl隨Life Sciences Inc. ，Boston， USA) 的測定介質中稀釋至最終濃度。從細胞中除去介質， 一式兩份加入200 yl化合物稀釋液。然后在37° C和5。/。 C02下溫育細胞另外24小時。 最后，加入50jLi 1 10% TCA (三氯乙酸)使細胞溶解。然后向圍繞 StripPlate小孔的24孔加入300 ja 1無菌水。將平板用Top密封帶密 封(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc. ，Boston, USA), 并 在50° C加熱櫥拒中溫育平板至平衡，在呼吸鏈中形成的放射性水通 過蒸發進入24孔平板中的水中。溫育平板達8小時，關閉加熱櫥拒。 當樣品已經達到室溫時，除去Top密封。向全部樣品加入lml閃爍液 體(Packard Microscient， PerkinElmer Life Sciences Inc. ，Boston， USA)， 利用 Topcounter (Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc. ， Boston, USA)測定i文射性。通過向300 無菌水蒸發200 jal 含有D-(6-3H(N))-葡萄糖的稀釋介質測定非特異性活性，并通過計數 5jal含有10jLiCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖的測定介質測定總放射性。
計算
在GraphPad Prism 3， 0 (GraphPad software, Inc.)中利用Hill 方程計算半數最大濃度(EC5。)和最大功效(Eraax)。在測定線性斜率的研 究中，使用下列化合物濃度5x、 3x、 2x、 1， 5x、 l，25x、 lx、 0. 85x、 0.7x、 0. 5x、 0. 3x、 0. 2x和Ox EC5。。從葡萄糖利用的增加百分比， 利用Michael is-Menten方程計算線性斜率。
權利要求
1.式I化合物id="icf0001" file="S2006800181689C00011.gif" wi="74" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基或芳基，它們都可以任選地進一步被C1-6烷基、C3-8環烷基、C4-8環烯基或苯基取代；或者R1代表雙環-C4-10烷基或三環-C4-10烷基；其中當R1是C3-8環烷基、雙環-C4-10烷基、三環-C4-10烷基或芳基時，R1可以任選地被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基和C1-6鹵代烷基；或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4與苯環一起構成雙環環系，它可以任選地被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基和C1-6鹵代烷基；R2和R4獨立地代表氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基或C1-6烷氧基；R5、R6和R7中的至少一個代表C1-6鹵代烷氧基，R5、R6和R7其余的獨立地代表氫、硝基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、C1-6鹵代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-SH、-S(O)2OR10、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR11、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個C1-6烷基、鹵素、羥基或苯基取代；R3代表氫、鹵素、氰基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-S(O)nR10、-S(O)2NR10R11、-NHCOR10、-NHSO2R10、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基和C1-6鹵代烷基；n是0、1或2；各個R10和R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、C1-6鹵代烷基和C1-6鹵代烷氧基；和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
2. 根據權利要求l的化合物，其中Ri和R2，或R2和R3，或R3和R4與 苯環一起構成雙環芳族環系。
3. 根據權利要求2的化合物，其中t和ie與苯環一起構成雙環芳 族環系。
4. 根據權利要求2或3的化合物，其中所述雙環芳族環系是萘環。
5. 根據權利要求3或4的化合物，具有式II: 其中Rx、 Ry、 r和RV獨立地選自卣素、羥基、氰基、硝基、C卜6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、CH環烷基、C"8環烯基、d-6烷氧基、d-6卣代烷氧基和C卜6鹵代烷基；并且R3、 R4、 R5、 R6和R'如權利要求1所定義。
6. 根據權利要求5的化合物，其中ir、 r和Rv是氫。
7. 根據權利要求5或6的化合物，其中r、 Rz、 IT和R4是氫。
8. 根據權利要求5-7任意一項的化合物，其中r是甲基。
9. 根據權利要求l的化合物，選自1- 羥基_萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；2- 羥基-萘-1-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺；3- 羥基-萘-2-甲酸(4-氰基_2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺； 1-羥基-4- (4-曱氧基-苯基)-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-羥基_4-對-甲苯基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；4- (4-氟-苯基)-1-羥基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯 基)-酰胺； 1-羥基-4- (3-三氟曱基-苯基)-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-酰胺； l-羥基-4- (4-三氟曱基苯基)萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)酰胺；l-羥基-4- (3-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺；4- (3, 4-二氟苯基)-l-羥基萘-2-甲酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺j4- (3， 5-二氟苯基)-1-羥基萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟甲氧基苯 基)酰胺；和4- (4-氰基苯基)-l-羥基-萘-2-曱酸(4-氰基-2-三氟曱氧基苯 基)酰胺；和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
10. 用作藥物的根據權利要求l-9任意一項的化合物。
11. 藥物組合物，包含一種或多種根據權利要求l - io任意一項 的化合物。
12. 治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙的方法，該方法包 含對有此需要的患者給予治療有效量的根據權利要求l - IO任意一項 的化合物或根據權利要求11的藥物組合物，任選地組合有一種或多種 其它治療活性化合物。
13. —種方法，用于治療選自如下的疾病或障礙肥胖本身；其中在病因中牽涉肥胖 的疾病或障礙；代謝綜合征；胰島素抵抗；血脂異常；高血壓；2型糖 尿病；l型糖尿病；糖尿病晚期并發癥，包括心血管疾病；脂質代謝障 礙；神經變性與精神病障礙；眼內壓調節障礙，包括青光眼；動脈粥 樣硬化；高血壓；冠心病；膽嚢疾病；骨關節炎；和癌癥；防止體重增加；或者維持體重減輕，所述方法包含對有此需要的患者給予治療有效量的根據權利要 求1 - 10任意 一項的化合物或根據權利要求11的藥物組合物，任選地組 合有一種或多種其它治療活性化合物。
14. 根據權利要求13的方法，用于治療選自如下的疾病或障 礙肥胖、動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、血脂異常、冠心病、 骨關節炎、膽嚢疾病、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、視 網膜與腎小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神經細胞細胞凋亡；防 止體重增加；或者維持體重減輕。
15. 在受治療者中增加線粒體呼吸的方法，所述方法包含對所 述受治療者給予治療有效量的根據權利要求l - IO任意一項的化合物 或根據權利要求ll的藥物組合物，任選地組合有一種或多種其它治療 活性化合物。
16. 在受治療者中減少反應性氧類的形成的方法，所述方法包 含對所述受治療者給予治療有效量的根據權利要求l - IO任意一項的 化合物或根據權利要求ll的藥物組合物，任選地組合有一種或多種其 它治療活性化合物。
17. 根據權利要求13或14的方法，其中治療選自動脈粥樣硬化、 高血壓、2型糖尿病和血脂異常的疾病或障礙，并且其中所述患者是肥 胖的。
18. 根據權利要求13或14的方法，用于防止體重增加或維持體重減輕。
19. 根據權利要求13或14的方法，用于治療肥胖。
20. 根據權利要求12-19任意一項的方法，其中所述一種或多種 其它治療活性化合物的給藥與所述根據權利要求l - IO任意一項的化 合物或所述根據權利要求11的組合物的給藥是相繼或同時的。
21. 根據權利要求12-20任意一項的方法，其中所述一種或多種 其它治療活性化合物選自抗糖尿病劑、抗高脂血劑、抗肥胖劑、抗高 血壓劑和治療由糖尿病所致或與糖尿病有關的并發癥的藥物。
22. 根據權利要求l - lO任意一項的化合物或根據權利要求ll 的藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療受益于線粒體呼 吸增加的疾病或障礙。
23. 根據權利要求l - 10任意一項的化合物或根據權利要求11的 藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療選自如下的疾病或障礙肥胖本身；其中在病因中牽涉肥胖 的疾病或障礙；代謝綜合征；胰島素抵抗；血脂異常；高血壓；2型糖 尿病；l型糖尿病；糖尿病晚期并發癥，包括心血管疾病；脂質代謝障 礙；神經變性與精神病障礙；眼內壓調節障礙，包括青光眼；動脈粥 樣硬化；高血壓；冠心病；膽嚢疾病；骨關節炎；和癌癥；防止體重增加；或者維持體重減輕。
24. 根據權利要求23的根據權利要求1 - IO任意一項的化合物或 根據權利要求ll的藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療選自如下的疾病或障礙肥胖、動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、 血脂異常、冠心病、骨關節炎、膽嚢疾病、子宮內膜癌、乳腺癌、前 列腺癌、結腸癌、視網膜與腎小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神 經細胞細胞凋亡；防止體重增加；或者維持體重減輕。
25.根據權利要求22或23的用途，其中所要治療的疾病或障礙 是肥胖或2型糖尿病。
全文摘要
本發明涉及新穎的充當化學解偶聯劑的化合物。本發明化合物可用于治療、包括預防肥胖、糖尿病和一些與之有關的疾病或障礙。
文檔編號C07C255/60GK101180270SQ200680018168
公開日2008年5月14日 申請日期2006年5月23日 優先權日2005年5月23日
發明者A·K·佩特森, B·S·漢森, F·E·尼爾森, H·C·漢森, L·B·克里斯蒂安森, P·H·奧勒森 申請人:諾和諾德公司