口服環孢菌素制劑的制作方法

專利名稱：口服環孢菌素制劑的制作方法
相關申請的交互參考本申請是1996年3月21日提交的No.08/620,021申請的部分繼續申請，后者是1995年8月25日提交的No.08/519,689申請的部分繼續申請，這些申請在此引為參考。
引言發明的領域本發明的領域是口服環孢菌素制劑。
背景盡管進行了通過宿主-供體組織類型適配以避免移植物排斥的各種努力，但在供體器官引入宿主的大多數移植過程中，免疫抑制治療對于供體器官在宿主體內維持存活是關鍵性的。移植過程中已采用了各種免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環磷酰胺、FK-506、rapamycin和皮質激素類。因其對T細胞所介導的反應的優選效應而在免疫抑制治療中使用日見增加的藥物是環孢菌素類。
環孢菌素類是真菌Tolypocladium inflatum Gams產生的代謝產物，由11個氨基酸組成的環多肽。已觀察到環孢菌素類可逆性地抑制細胞周期G0或G1相的免疫活性淋巴細胞，特別是T-淋巴細胞。還觀察到環孢菌素類可逆性地抑制淋巴因子的產生和釋放。雖然多數環孢菌素是已知的，但環孢菌素A是使用最廣泛的。
據報告，環孢菌素A的使用延長了同種異體移植物(包括皮膚、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小腸和肺)的存活。在同種異體移植中，環孢菌素A顯示出對體液免疫的抑制，并在更大程度上顯示出對細胞介導的免疫反應的抑制，包括同種異體移植物排斥反應、延遲型過敏反應、實驗性變態反應性腦脊髓炎、弗氏佐劑型關節炎和移植物抗宿主反應疾病。雖然用環孢菌素A達到了成功，但該藥物在移植后必須持續給藥，環孢菌素治療的益處是可逆的，一旦停止環孢菌素A的給藥就會再出現移植物排斥反應。
環孢菌素口服和靜脈給藥制劑均已開發，但因其給藥方便和易為患者接受而以環孢菌素的口服給藥更為可取。而且，環孢菌素靜脈給藥可能導致過敏反應，這是口服制劑所沒有的副作用。已經開發和最近上市的口服環孢菌素制劑包括軟膠囊和溶液劑，它們均以SANDIMMUNE和NEORALTM的商標出售。
在免疫抑制治療中使用口服環孢菌素制劑時，醫護人員和制造商均需了解很多問題。采用口服環孢菌素制劑時，由于環孢菌素不溶于水及在水性環境中有沉淀的傾向，因此環孢菌素的生物利用度可能受到限制。此外，由于環孢菌素的疏水性，口服制劑中環孢菌素的濃度可能受到限制。最后，包裝和儲存穩定性是口服制劑的一個問題。例如，環孢菌素明膠軟膠囊必須采用氣密包裝，因其體積大和高成本而不便利。況且，環孢菌素在低溫下也可能是不穩定的，因為可產生環孢菌素結晶。
滿意的口服環孢菌素制劑將是至少能對付上述問題中的幾個問題的制劑。理想的是，口服制劑會促進高生物利用度，包含高濃度的環孢菌素，經得起液體或硬膠囊劑型的制備過程。
相關的文獻Physician′s Desk Reference(1994)pp 2071-2074描述了最近以SANDIMMUNE商標出售的口服環孢菌素制劑。
在NEORALTM包裝插頁(1995)(Sandoz Pharmaceuticals Corporation，EastHanover，New Jersey，07936)上也描述了口服環孢菌素制劑。
描述環孢菌素及其衍生物的有關美國專利包括4,220,641；4,639,434；4,289,851；及4,384,996。美國專利No.5,047,396描述環孢菌素靜脈給藥制劑。美國專利No.4,388,307；4,970,076和4,990,337描述口服環孢菌素制劑的制備。
美國專利No.4,822,618、4,576,284、5,120,710和4,894,235描述了藥物制劑供口服給藥用硬膠囊的制備。
發明的概述提供了口服環孢菌素制劑及其在免疫抑制治療上的使用方法。在本發明的制劑中，環孢菌素存在于包含至少一種2-3個碳原子的鏈烷醇以及至少一種非離子型表面活性劑的口服可接受的賦形劑中。本制劑可進一步包含一種或多種助溶劑，涉及的助溶劑是脂肪酸酯和二醇類，優選聚乙二醇類。環孢菌素制劑可包裝成硬膠囊。制劑基本上是無水的，這減少了環孢菌素在制劑中的沉淀并提高了生物利用度。
附圖的簡單說明

圖1提供本發明的幾種口服制劑在大鼠體內達到的環孢菌素峰濃度(Cmax)，其中Cmax表示為與SANDIMMUNE口服制劑(SO)達到的Cmax相比的相對值。
圖2提供圖1所示每種制劑出現Cmax的時間(Tmax)，其中Tmax表示為與SANDIMMUNE口服制劑(SO)的Tmax相比的相對值。
圖3提供圖1所示每種制劑的血濃度-時間曲線下面積(AUC)，其中AUC表示為與SANDIMMUNE口服制劑(SO)的AUC相比的相對值。
圖4提供本發明的幾種口服制劑以及SANDIMMUNE口服制劑(圖中為“Sand”)在人體內達到的環孢菌素峰濃度(Cmax)。
圖5提供圖4所示每種制劑出現Cmax的時間(Tmax)。
圖6提供圖4所示每種制劑的血濃度-時間曲線下面積(AUC)。
具體實施方案的描述提供口服環孢菌素制劑，這些制劑增進生物利用度，可制成膠囊，特別是硬膠囊。在本發明的制劑中，環孢菌素存在于包含至少一種2-3個碳原子的鏈烷醇以及至少一種非離子型表面活性劑的口服可接受的賦形劑中。本發明的制劑可進一步包含至少一種助溶劑，涉及的助溶劑是脂肪酸酯和二醇類，優選一種或幾種聚乙二醇。本發明制劑的每種成分都是藥學上可接受的。除了提供高生物利用度外，本發明的制劑還提供從一批特定制劑到下一批制劑可重現的環孢菌素吸收。本發明制劑在免疫抑制治療中找到了用途。
現有技術中已知有很多環孢菌素顯示免疫抑制活性，可在本發明的口服制劑中給藥。在本發明的制劑中給藥的環孢菌素包括環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素C、環孢菌素D和環孢菌素G及其合成類似物。見Merk Index(1989)2759。本發明的口服制劑特別適合于環孢菌素A的給藥。在本發明的制劑中給藥時，環孢菌素A濃度在50-150mg/ml范圍內，通常是100-150mg/ml，根據制劑賦形劑成分的體積而定。
本發明制劑的賦形劑成分包括鏈烷醇溶劑成分，其中鏈烷醇溶劑成分包括至少一種鏈烷醇，通常不多于3種不同的鏈烷醇，更通常不多于2種不同的鏈烷醇，其中鏈烷醇通常有2-3個碳原子和1-2個羥基，這樣以使每1.5個碳原子有不多于1個羥基。合適的鏈烷醇包括乙醇和丙二醇，優選無水乙醇。制劑中鏈烷醇溶劑的總量至少約為制劑的1％(v/v)，通常至少約為3％(v/v)，可以高達95％(v/v)，但一般為約5-75％(v/v)，常為約5-60％(v/v)，更常為約10-60％(v/v)。制劑中存在乙醇作為鏈烷醇溶劑時，乙醇的量可為制劑的約5-25％(v/v)，常為約5-20％(v/v)，更常為約10-25％(v/v)，而制劑中存在丙二醇作為鏈烷醇溶劑時，丙二醇的量可為制劑的約5-90％(v/v)，常為約5-85％(v/v)，更常為約10-50％(v/v)。
在口服可接受的賦形劑中存在的還有至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑，通常為不到2種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑。聚亞氧烷基表面活性劑的親水性親油性平衡比率(HLB)約為5-20，通常約為8-16。本發明制劑中所用的非離子型聚亞氧烷基表面活性劑以聚氧乙烯化合物為佳。所涉及的聚氧乙烯化合物包括乙氧基化醇，即聚氧乙烯醇，或乙氧基化脂肪醇，其中醇基團一般為10-18個碳原子，通常為10-14個碳原子，及其醚和酯取代基；以及脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物，通常是4-6個碳原子(常為6個碳原子)的多元醇的單酯，其中多元醇可以是多元醇酐，如脫水山梨醇。本表面活性劑的脂肪酸基團典型地為10-18個碳原子。氧化乙烯基團的數目一般為2-30，常為2-25。優選的表面活性劑為聚氧乙烯(4)月桂基醚(BRIJ 30)和聚氧乙烯(20)單脫水山梨醇單油酸酯(TWEEN80)。本發明制劑中非離子型表面活性劑的總量為制劑的5-80％，通常為5-70％，更常為5-65％，優選5-60％(v/v)，更優選20-75％(v/v)，常為50-80％。TWEEN80存在于制劑中時，其常用量為制劑的5-80％，更常用5-70％，優選5-60％，更優選約10-50％(w/v)。BRIJ存在于制劑中時，其常用量為制劑的10-45％，更常用15-40％(v/v)。
本發明的制劑可進一步包括一種或幾種助溶劑，通常為不多于3種不同的助溶劑，更常為不多于2種不同的助溶劑，其中合適的助溶劑包括脂肪酸酯和二元醇，其中助溶劑可以是100％脂肪酸酯、100％二元醇或其組合。在含100％脂肪酸酯或100％二元醇助溶劑的制劑中，可組合采用不同的脂肪酸酯或二元醇。制劑中存在的助溶劑的總量可為約20-80％(v/v)，常為約25-75％(v/v)。當制劑中存在助溶劑時，本制劑中助溶劑與溶劑之比約為1∶1至15∶1，通常約為1∶1至13∶1。
可在本發明制劑中充當助溶劑的脂肪酸酯是這樣的脂肪酸酯，其中脂肪酸的烴鏈長度為12-18個碳原子，通常為14-18個碳原子，其中脂肪酸酯是低級鏈烷醇的單酯。合適的脂肪酸酯通常包含偶數(even)數目的脂肪酸鏈，其中烴鏈可以是飽和或不飽和的，通常具有不多于2個不飽和部位。涉及的脂肪酸通常來源于植物或哺乳動物，包括棕櫚酸酯、硬脂酸酯、棕櫚油酸酯、亞油酸、亞麻酸等，特別是肉豆蔻酸酯和油酸酯。脂肪酸單酯的醇為2-4個碳原子長度的低級鏈烷醇，通常為2-3個碳原子長度，有或無支鏈。特別涉及的脂肪酸酯是肉豆蔻酸異丙酯和油酸乙酯。存在肉豆蔻酸異丙酯時，其量約為總制劑的15-75％(v/v)，存在油酸乙酯時，其量約為總制劑的15-75％(v/v)。通常，脂肪酸酯的存在量至少約相等于(v/v)至8倍于制劑中表面活性劑的量，常不多于制劑中表面活性劑量的5倍(v/v)。脂肪酸酯以無水的為宜。
本發明制劑中也可存在二元醇，其中二元醇可與脂肪酸酯助溶劑同時存在或代替脂肪酸酯存在。二元醇以無水的為宜。涉及作為助溶劑的二元醇在生理溫度下一般是液體，包括8-28個碳原子的二元醇，通常為16-20個碳原子，其中二元醇可以是聚亞氧烷基二醇，其中亞烷基有2-3個碳原子，但是，也見使用具有顯著較多的碳原子的二元醇。用作助溶劑的合適的二元醇可為約200-10,000道爾頓，常為約300-10,000道爾頓，更常為約400-10,000道爾頓，優選800-10,000道爾頓。特別涉及的二元醇包括聚乙二醇，特別是聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇1000(PEG1000)、聚乙二醇3400(PEG3400)、聚乙二醇8000(PEG8000)，等。作為助溶劑存在于本制劑中時，二元醇常為制劑的約5-60％，更常為5-55％(w/v)。二元醇，特別是較高分子量的聚乙二醇(即如分子量為1000或更高的聚乙二醇)，可起到吸附可能存在于制劑中的水分子的作用，從而顯著降低因游離水分子使環孢菌素從制劑中沉淀出來的可能性。
在本發明的制劑中，助溶劑本身可賦予制劑滿意的物理性質，如粘度、穩定性等。需要時，制劑還可包含賦予制劑滿意的物理性質的其它物質，如增稠劑、懸浮劑、固化劑等，這些物質包括金合歡、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卵磷脂、甲基纖維素、高分子量聚乙二醇，如分子量約為1000-10,000、常為1000-8000、更常為1000-6000道爾頓的聚乙二醇，以及聚烯吡酮、藻酸鈉、黃蓍膠等。本發明制劑中還可存在提供各種功能的一些微量成分，如酶抑制劑、防腐劑、抗氧化劑、抗微生物劑、穩定劑、調味劑等。制劑中存在這些增稠劑和其它添加劑時，其總量通常不大于制劑的55重量％，常為45重量％，更常為25重量％。如現有技術中已知的，本發明制劑中還可存在一些賦形劑。這些外加的物質以無水的為佳。
制劑基本上無水，指它們的含水量低于1.0％(v/v)，更佳為低于0.1％(v/v)。
本發明的制劑在寬的溫度范圍內是穩定的，穩定是指不損害制劑的物理完整性，例如不出現環孢菌素活性劑的結晶。本發明的制劑保持穩定的溫度范圍包括較低的溫度，如冷藏時所用的溫度，這樣低的溫度典型地約為0-15℃，更典型地約為2-8℃。
本發明的制劑適合于以液體和膠囊劑型(如硬膠囊和軟膠囊)給藥。制備包含液體制劑的硬膠囊的方法是本領域已知的，在美國專利No.4,822,618和4,576,284中有描述，它們公開的內容在此引為參考。一般來說，在本發明制劑中有用的硬膠囊包括兩部分殼部分和帽部分。殼部分和帽部分配裝在一起形成有限定體積的腔密封在硬膠囊中。殼和帽部分可由親水性聚合物制成，如淀粉或明膠。制備硬膠囊時，將液體制劑傾入殼部分，在殼部分上裝上帽部分將膠囊密封。用EP116744描述的密封劑可使兩部分的密封牢固，從而防止封入的制劑從膠囊中泄漏，該專利公開的內容在此引為參考。為了避免在胃中崩解，包含本發明的制劑的膠囊可包上腸溶包衣，該腸溶包衣抑制膠囊在胃的酸性環境中崩解。各種腸溶包衣是本領域已知的，例如見美國專利No.5,206,219，其公開內容在此引為參考。
對需要治療的受治療者，可將本發明的制劑與一種或幾種免疫抑制劑聯合給藥。其中可與本發明的環孢菌素制劑共同給藥的其它免疫抑制劑包括例如rapamycin、FK-506、麥考酚酸、其類似物及衍生物，硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環磷酰胺、皮質激素類和其它免疫抑制化合物或分子或其類似物。
本發明的制劑在免疫抑制治療中有用。在大量疾病中需要免疫抑制治療，包括自發性腎病綜合征、I型胰島素依賴性糖尿病、Behcet′s綜合征、活動性克羅恩氏疾病、再生障礙性貧血、嚴重的皮質激素依賴性哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎，及免疫系統可能起致病作用的其它疾病。特別的興趣是在移植情況下使用本發明的制劑，包括同種和異種器官、組織或細胞移植，這種場合需要免疫抑制以確保維持被移植的器官或組織或細胞在移植后的成活力，即防止移植物排斥或防止移植物抗宿主反應疾病，如骨髓移植后。
在用本發明的制劑對宿主提供免疫抑制治療時，根據所治療的特定病情口服給予有效量的環孢菌素以達到該宿主所需要的免疫抑制水平。對于移植來說，通常在手術前或手術后給予首劑環孢菌素。供體器官移植到宿主上后，一般重復給予環孢菌素，即長期給宿主以維持免疫抑制作用。首劑在移植前4-12小時給予，可為5-18mg/kg宿主，通常為5-15mg/kg宿主。手術后，通常繼續給予開始劑量，每天一次，1-3周，通常是1-2周。然后可將劑量逐漸減少到維持劑量3-10mg/kg/天，通常為3-6mg/kg/天。劑量漸漸減少到維持劑量的速度可以是每周3-8％，常為約每周5％。典型地根據血濃度谷水平調節劑量，維持濃度在100-350ng/ml，濃度用HPLC、RIA、ELISA或TDx測得。本發明的制劑可與另外的藥物一起給藥，輔助治療受到推薦，并且是本領域已知的。例如，本發明的制劑可與腎上腺皮質激素、硫唑嘌呤等聯合給藥。
給宿主移植供體器官伴隨使用本發明的制劑會抑制宿主對供體器官存在的免疫反應，其結果導致供體器官在宿主體內存活期延長。“存活期的延長”是指供體器官在宿主體內保持存活的時間長于不伴隨移植采用免疫抑制治療的存活時間。因此，存活期的延長包括使存活維持不確定的一段時間。供體器官只要在宿主環境中能維持其功能，即認為是存活的。
本發明制劑還可制成生物利用度好的環孢菌素微顆粒的水性膠態分散體。在這種情況下，微顆粒基本上是球形的，環孢菌素以無定形的形式存在，平均大小一般小于約1000nm，大于約50nm，一般在約200-800nm的范圍內，常在約200-600nm的范圍內。一般來說，環孢菌素總量的至少約50重量％是以所指出的大小范圍的顆粒存在。當平均直徑通常小于約50μm(更常小于約25μm)時，可能存在較大的顆粒，特別是微顆粒的聚集物，該聚集物通常不超過環孢菌素總量的40重量％。
組合物中環孢菌素無定形顆粒的量對于治療效應來說是足夠的。因為制劑可在給藥前引入水性介質進行配制或直接引入胃液，因而不能說明特定的濃度，因其在胃中的稀釋是不確定的。對于口服給藥前在水性介質中制備來說，環孢菌素一般可以約0.01-2.5重量％存在，更常為約0.01-0.5重量％。混合的溫度可在約10-50℃范圍內，通常在約20-40℃范圍內。混合通常會涉及攪拌足夠的時間以提供環孢菌素溶液。
超微顆粒的無定形膠態懸浮液的穩定性足以使其在給藥前能放置一段時間，通常長達約6小時，更常長達約3小時。
關于本發明的超微環孢菌素制劑的制備和使用詳情可見PCT/US97/04627。
下面的實施例是以闡述性的方式而非限制性的方式提供的。
實施例制備了一些按本發明所述的口服環孢菌素制劑。然后在大鼠和人身上觀察所制備的多數制劑中環孢菌素的生物利用度。
1.口服環孢菌素制劑制備了如下口服環孢菌素A制劑。在每種情況下，將標明的環孢菌素A、表面活性劑和乙醇或乙二醇的量加到1.0ml量瓶中，加入適當體積的脂肪酸酯和/或二元醇，任意地達到最終體積為1.0ml。

PG＝丙二醇；EtOH＝乙醇；Brij30＝聚氧乙烯(4)月桂基醚；Tween 80＝聚氧乙烯(20)單山梨糖醇單油酸酯；IM＝肉豆蔻酸異丙酯；EO＝油酸乙酯II.制劑19-24和33-42的生物利用度研究對制劑19-24和33-42中環孢菌素的生物利用度研究如下。測定下面的藥物動力學參數作為生物利用度的度量(a)環孢菌素血濃度峰值(Cmax)；(b)達到Cmax所需要的時間(Tmax)；和(c)血濃度-時間曲線下面積(AUC)。除了制劑19-24和33-42外，作為比較，觀察了同樣條件下SANDIMMUNE口服液(SO)中環孢菌素的生物利用度。對于上述每一種制劑，均采用首次試驗CsA的Sprague Dawley大鼠，體重250-350克，喂飼顆粒化標準食物(Agway 3000，Granville Mill，Greensboro，NC)，任意飲水。實驗前一天，在乙醚輕麻下，將硅橡膠導管插入右頸靜脈和右股靜脈。禁食一夜后，通過胃管給予CsA。
給藥后，從頸靜脈收集200μl血樣到含有0.3mg凍干EDTA-Na的0.5ml微量離心管中，立即渦旋10秒鐘。接受口服制劑的動物的取樣時間為給藥后0、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48和72小時。
用熒光偏振免疫試驗(FPI)(Tdx，Abbot Lab)測定全血中的CsA(包括某些代謝產物)。簡言之，將150μl全血樣本定量轉移到1.5ml微量離心管中。用含表面活性劑的增溶試劑50μl將細胞裂解和溶解。然后用300μl乙腈沉淀蛋白質。離心后，遵照Abbott Diagnostics推薦的步驟，將上清液在TDx自動分析儀中進行FPI試驗。因為TDx試驗原來是用于人血的，所以將某些推薦的步驟修改如下。將已知量的CsA加到用EDTA處理過的大鼠血液中，制成已知CsA濃度的一系列標準溶液。當樣本中CsA濃度預計高于1.0μg/ml時，將血樣用pH7.0的0.1M磷酸鹽緩沖液稀釋10倍。對于稀釋的樣本，用一系列含已知量CsA的標準溶液(其體積的10％為大鼠血樣，90％為磷酸鹽緩沖液)制成另一條校正曲線。
從非房室(non-compartmental)分析得到描述性的藥物動力學參數。審察每只大鼠的原始濃度-時間曲線圖，估測峰濃度(Cmax)和出現峰濃度的時間(Tmax)。按照線性梯形法(linear trapezoidal procedure)計算從時間0到最后的數據點的濃度-時間曲線下面積(AUC)(AUC0→t)。血濃度-時間曲線的尾部下的剩余面積(AUCt→∞)估測為最后觀察到的濃度(C*)與濃度-時間曲線圖的末端消除相有關的一級速率常數(λz)之比。通過濃度-時間曲線圖的表觀末端對數線性相中濃度-時間數據(即所分析的圖的最后3-5個數據點)的對數線性回歸測定速率常數λz。總的AUC(AUCt→∞)作為AUC0→t和AUCt→∞之和。
將每一制劑的結果與關于SO所得的結果相比較，見圖1-3。結果證明，對于大多數制劑來說，與SANDIMMUNE口服液(SO)相比，所述制劑得到較大的環孢菌素生物利用度，表示為所述制劑的AUC值較大。
III.制劑35、43-46和48-52的人體生物利用度48名年齡在19-55之間、與理想體重偏差不超過20％的健康男子被用作受試者。進行單劑量、禁食、隨機、雙盲、三路交叉(three-way crossover)研究。48名受試者隨機分成6組，每組8名。每組在3個不同的試驗周期從上述制劑或SANDIMMUNE口服液(SO)接受單劑量300mg環孢菌素，每個試驗周期隔開7天的清洗期。
要求受試者在給藥前10小時和給藥后4小時禁食。除了在給藥前1小時到給藥后2小時之間，研究中可隨意飲水。給藥前，取15ml血樣。為了給藥，將制劑的3ml等分量(300mg)與200ml稀釋劑合并，口服攝取。在t＝0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、20和24小時取10ml血樣。后研究再取15血樣。按照制造商的說明書，用TDx(Abbott Diabnostics，N.Chicago，IL)測試全部血樣中的環孢菌素A濃度。
用標準方法得到非房室藥物動力學。從濃度-時間數據收集最大全血濃度(Cmax)及其出現的時間(Tmax)。用線性梯形規則計算血濃度-時間曲線下面積(AUC)至靈敏度限度(25ng/ml)之上的最后血濃度，并外推到無窮大。
將觀察到的每個制劑的Cmax、Tmax和AUC值進行平均。每個制劑的平均值見圖4-6。結果證明，每個受試制劑至少出現兩次Cmax，與SANDIMMUNE口服液(SO)在同樣的條件下出現得一樣快。而且，受試制劑觀察到的AUC比在同樣條件下觀察到的SANDIMMUNE口服液(SO)的AUC大至少2000ng·hr/ml。根據這些結果，制劑35、43-46和48-52提供的生物利用度大于SANDIMMUNE口服液(SO)。
IV.液體制劑35和44的低溫特征將環孢菌素A液體制劑35、44和NEORAL口服液儲存于各種低溫下，測定其物理性質。具體地說，將環孢菌素A液體制劑35、44和NEORAL口服液在-10℃或2-8℃儲存過夜。在-10℃時，制劑44和NEORAL口服液均固化，而制劑35則否，盡管變得很粘稠。有趣的是，冷制劑35溶液不出現環孢菌素A結晶沉淀。取出每種制劑放進室溫中，固化的制劑44比固化的NEORAL口服液融化得快。
儲存于2～8℃時，NEORAL口服液固化成膏狀物，而制劑35和44均保持為液體粘稠液。制劑35或44的冷溶液均未出現環孢菌素A沉淀。
從上述結果和討論，顯然本發明提供了生物利用度高的新環孢菌素制劑。所述制劑能包含高濃度環孢菌素，并在寬的溫度范圍(包括通常用于冷藏的低溫)穩定儲存。所述制劑可改成以膠囊形式給藥，包括硬膠囊，使易于儲存和處置。
本說明書中引用的所有出版物和專利申請均在此引為參考，好象每一出版物或專利申請具體地、個別地引為參考。
通過闡述和實施例詳細描述了上面的發明，目的在于清晰的理解，但是，本領域普通技術人員借助本發明的教導將會容易地明白，可對其作某些變動和修改而不背離所附權利要求的精神或范圍。
權利要求
1.口服環孢菌素制劑，主要包括環孢菌素；至少一種2-3個碳原子的鏈烷醇溶劑；至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯醇和4-6個碳原子的乙氧基化多元醇的脂肪酸單酯；和至少一種聚乙二醇，其中所述的至少一種聚乙二醇分子量范圍為800-10,000道爾頓。
2.如權利要求1所述的制劑，其中所述的聚乙二醇包括聚乙二醇。
3.如權利要求2所述的制劑，其中所述的鏈烷醇溶劑為所述制劑的約5-75％(v/v)。
4.如權利要求2所述的制劑，其中所述的鏈烷醇溶劑為所述制劑的約10-25％(v/v)。
5.如權利要求4所述的制劑，其中所述的鏈烷醇溶劑為無水乙醇。
6.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑為所述制劑的約5-80％(w/v)。
7.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑為所述制劑的約10-50％(w/v)。
8.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑為所述制劑的約20-75％(v/v)。
9.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑選自聚氧乙烯(20)單山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯(4)月桂基醚。
10.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種聚乙二醇包括分子量在約1000-8000道爾頓范圍內的聚乙二醇。
11.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種聚乙二醇包括具有不同分子量的兩種不同聚乙二醇的混合物。
12.如權利要求2所述的制劑，其中所述的至少一種聚乙二醇為所述制劑的約20-80％(w/v)。
13.如權利要求1所述的制劑，其中環孢菌素濃度為100mg/ml，無水乙醇濃度為12.5％，聚氧乙烯(20)單山梨糖醇單油酸酯濃度為400mg/ml。
14.如權利要求1所述的制劑，所述制劑以硬膠囊的形式存在。
15.口服環孢菌素制劑，主要包括環孢菌素；至少一種2-3個碳原子的鏈烷醇溶劑；和至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯醇和4-6個碳原子的乙氧基化多元醇的脂肪酸單酯。
16.如權利要求14所述的制劑，其中所述的鏈烷醇溶劑為所述制劑的約5-75％(v/v)。
17.如權利要求14所述的制劑，其中所述的鏈烷醇溶劑為所述制劑的約10-25％(v/v)。
18.如權利要求16所述的制劑，其中所述的鏈烷醇溶劑為無水乙醇。
19.如權利要求14所述的制劑，其中所述的至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑為所述制劑的約5-80％(w/v)。
20.如權利要求14所述的制劑，其中所述的至少一種非離子型聚亞氧烷基表面活性劑為所述制劑的約65-80％(w/v)。
21.如權利要求14所述的制劑，所述制劑以硬膠囊的形式存在。
22.包含環孢菌素和生理學上可接受的載體的口服環孢菌素制劑，其中所述制劑基本上是無水的。
23.在宿主身上達到免疫抑制作用的方法，所述方法包括對所述宿主投用按權利要求1-22任何一項所述的口服環孢菌素制劑，從而在所述宿主身上達到免疫抑制作用。
全文摘要
本發明提供改進的環孢菌素口服制劑,其生物利用度高,能以液體和硬膠囊的形式給藥。在所述制劑中,環孢菌素在包括至少一種2—3個碳原子的鏈烷醇溶劑和至少一種非離子型表面活性劑的口服可接受的載體中給藥。所述制劑可進一步包含至少一種助溶劑,其中涉及的助溶劑包括脂肪酸和二元醇。所述制劑用于免疫抑制治療。
文檔編號C02F1/50GK1246057SQ98801568
公開日2000年3月1日 申請日期1998年10月21日 優先權日1997年10月23日
發明者M·J·丘, R·E·利維, P·J·波利特 申請人:桑斯塔特醫學有限公司, 北卡羅來納州大學查珀爾希爾學校