專利名稱：治療風濕或類風濕關節炎的單體藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及茶氨酸的藥物或保健應用，具體涉及茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎的藥物或保健品中的應用，尤其涉及茶氨酸在制備治療和/或預防風濕或類風濕關節炎的藥物或保健品中的應用，屬于藥物或保健品領域。
背景技術：
關節炎是常見、多發、難治的關節病變，尤其是風濕性關節炎和類風濕性關節炎，嚴重影響患者的健康和正常生活。目前西藥治療關節炎，特別是治療風濕性關節炎和類風濕性關節炎，常用阿斯匹林、保泰松、萘普生、激素和青霉素等，但是，難以徹底治愈，副作用很明顯。中藥治療，療效緩慢，也很難根治。對于關節炎，尤其是對于風濕關節炎、類風濕關節炎的藥物研究，成為醫藥界關注的重點，研制療效好、無毒、無副作用的治療關節炎的藥物是緊迫和重要的。
茶氨酸(Theanine、Tea，ammonia acid)是茶葉中存在的一種特有的氨基酸，也是茶葉的特征性氨基酸，1949年，L-茶氨酸(L-Theanine)首先在茶葉中被發現。
茶氨酸是一種單體化合物，分子式為C7H14O3N2(或C7H14N2O3)，學名為谷氨酰乙胺，根據類型的不同有不同的名稱，如L-茶氨酸學名為N-乙基-L-谷氨酰胺。目前已知的茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸。
L-茶氨酸是構成茶葉(尤其是綠茶)風味的物質，目前認為，除了蘑菇外，茶氨酸僅存在于產茶植物中。L-茶氨酸占茶葉干重的1％-2％之間，它以一種游離的形式存在而且是茶葉中主要的氨基酸，是所有游離氨基酸的50％左右。
茶氨酸具有很好的穩定性，現有研究顯示，持續在121℃高溫5分鐘時間，茶氨酸不被降解；在pH3.0-6.6的環境穩定；飲料在25℃儲存一年，茶氨酸顯示很好的穩定性。茶氨酸在214-215℃時才被分解。
茶氨酸是一種具有生理功效的物質，研究顯示，茶氨酸的主要功效有抗癌、降血壓、改善睡眠、提高免疫力、解消疲勞、放松情緒、提高注意力。L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸都有上述生理功效。此外L-茶氨酸已被作為食品添加劑，用于改善食品風味。
茶氨酸的制備有多種方法，主要有從茶葉中提取、化學合成、酶作用轉化。茶氨酸的制備技術已非常成熟，其產品作為單體的含量已達100％。中外有許多茶氨酸制備方法的報道中國專利公開CN1546461、CN1554642、CN1557841、CN1587258、CN1415599、CN1560025，國外專利EP1544306、JP2004203822、JP2004010545、JP2002325596、JP2001278848、JP2000026383、JP11225789、JP9263573、JP5328986、JP5068578、JP5070419、JP3187388、JP58040094、WO0173038記載了茶氨酸的提取方法、茶氨酸的化學合成方法、茶氨酸的酶作用生產方法、發酵法等。
茶氨酸已能工業化生產，主要從茶葉中提取，也有一些合成的茶氨酸。日本太陽化學株式會社、上海求德生物化工有限公司、上海同馨茶葉有限公司、無錫太陽綠寶科技有限公司生產、杭州緯嘉生化科技有限公司、湖南科源生物制品有限公司、杭州杏林中藥研究有限公司等均工業化生產茶氨酸(主要是L-茶氨酸)。目前茶氨酸商品的中，L-茶氨酸的含量在30％-99％之間，也有100％含量的。主要根據用途生產，一般醫藥用途用含量較高的，食品用途用含量低的，而技術上不存在問題。比如上海求德生物化工有限公司生產的商品茶氨酸，其中L-茶氨酸的含量高至99％，價格為人民幣1500元/公斤；杭州緯嘉生化科技有限公司有100％含量的L-茶氨酸。衢州安信化工有限公司、上海富蔗化工有限公司、浙大泛科化工有限公司等有DL-茶氨酸、D-茶氨酸，含量99％。另外，均有各類型茶氨酸的化學試劑。
到目前為止，尚未見有關茶氨酸用于治療和/或預防關節炎、風濕性關節炎或類風濕性關節炎的報道。
發明內容
本發明的目的是提供茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎的藥物或保健品中的應用。
本發明的目的，特別的是提供茶氨酸在制備治療和/或預防風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用。
本發明的目的，尤其特別的是提供茶氨酸在制備治療和/或預防類風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用。
本發明的技術方案茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎的藥物或保健品中的應用。
特別的是，本發明的技術方案茶氨酸在制備治療和/或預防風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用。
尤其特別的是，本發明的技術方案茶氨酸在制備治療和/或預防類風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用。
本發明的應用，所述治療和/或預防為治療。
本發明的應用，所述治療和/或預防為預防。
本發明的應用，所述藥物或保健品為藥物。
本發明的應用，所述藥物或保健品為保健品。
本發明的應用，所述保健品包括保健藥品、保健食品。
本發明的應用，所述保健品為保健藥品。
本發明的應用，所述保健品為保健食品。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備預防關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備預防關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療和/或預防風濕性關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療風濕性關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備預防風濕性關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療和/或預防風濕性關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療風濕性關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備預防風濕性關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療和/或預防類風濕性關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療類風濕性關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備預防類風濕性關節炎的藥物中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療和/或預防類風濕性關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備治療類風濕性關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，其特征是茶氨酸在制備預防類風濕性關節炎的保健品中的應用。
本發明的應用，所述治療和/或預防關節炎，包括消除或抑制關節炎癥。
本發明的應用，所述治療和/或預防風濕性關節炎，包括消除或抑制關節炎癥。
本發明的應用，所述治療和/或預防類風濕性關節炎，包括消除或抑制關節炎癥。
所述消除或抑制關節炎癥，也可稱為消炎。
本發明的應用，其特征是所述治療和/或預防為消除或抑制關節炎癥。
本發明的應用，所述治療和/或預防關節炎，包括消除或抑制關節炎性疼痛。
本發明的應用，所述治療和/或預防風濕性關節炎，包括消除或抑制關節炎性疼痛。
本發明的應用，所述治療和/或預防類風濕性關節炎，包括消除或抑制關節炎性疼痛。
所述消除或抑制關節炎性疼痛，也可稱為鎮痛或止痛。
本發明的應用，其特征是所述治療和/或預防為消除或抑制關節炎性疼痛。
本發明的應用，所述關節炎包括風濕性關節炎。
本發明的應用，所述關節炎包括類風濕性關節炎。
本發明的應用，所述關節炎包括非風濕性關節炎。
本發明的應用，所述關節炎包括骨關節炎。
本發明的應用，所述茶氨酸包括從茶葉(或其他植物)中提取的茶氨酸；包括合成的茶氨酸；包括酶作用轉化的茶氨酸；包括發酵方式生產的茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸包括從茶葉(或其他植物)中提取的茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸包括合成的茶氨酸；包括酶作用轉化的茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸包括酶作用轉化的茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸包括發酵方式生產的茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸為L-茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸為D-茶氨酸。
本發明的應用，所述茶氨酸為DL-茶氨酸。
本發明的應用，由于L-茶氨酸已作為食品添加劑應用，且目前經濟上更具優勢。因此L-茶氨酸作為本發明應用的優選。
茶氨酸的制備方法有多種報道，屬于已知技術和成熟工藝，且已有工業化生產的商品。
本發明的應用，所述茶氨酸為提取物，具體是從含有茶氨酸的植物尤其是從茶葉中提取的茶氨酸提取物，即從植物或茶葉中提取的茶氨酸。
本發明的應用，所述從茶葉中提取的茶氨酸，包括從茶葉或植物中提取的茶氨酸。
本發明的應用，所述從茶葉中提取的茶氨酸包括所有種類茶葉提取的茶氨酸。具體是包括從未發酵的茶葉中提取的茶氨酸；包括從半發酵的茶葉中提取的茶氨酸；包括從全發酵的茶葉中提取的茶氨酸。
所述的未發酵的茶、半發酵的茶、全發酵的茶是茶學意義上的分類。未發酵的茶，典型的如綠茶；半發酵的茶，典型的如青茶，以及花茶；全發酵的茶，典型的如紅茶。
本發明的應用，所述茶氨酸包括茶氨酸的的衍生物。
所述茶氨酸的衍生物包括茶氨酸的鹽，茶氨酸是一種氨基酸，氨基酸能螯合金屬粒子成為鹽是生物化學的一般知識，同樣由氨基酸制備氨基酸鹽是普通的公知技術，比如已有的商品氨基酸鈣。
茶氨酸或其衍生物都可用作制備治療和/或預防關節炎的藥物或保健品，尤其是制備治療和/或預防風濕性或類風濕性關節炎的藥物或保健品，本發明的應用，所述的藥物經口服、舌下、外用、透皮、注射、滴注、粘膜、噴霧、輸液、直腸或非腸道給藥。
本發明的應用，所述保健品經口服給藥。
本發明的應用，可以只用一種茶氨酸制備藥物或保健品，也可以用二種以上不同類型的茶氨酸一起制備藥物或保健品。
本發明的茶氨酸或其衍生物，是藥物或/和保健品的主活性組份，在制備劑型時，還可以包括加入一種或幾種選自常規的賦形劑、調味劑、崩解劑、防腐劑、潤滑劑、濕潤劑、粘合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，制成任何一種適合于臨床上藥物使用或作為保健品使用的劑型。
本發明的應用，所述藥物包括片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、脂質體、口服液體制劑、注射劑、輸液劑、氣霧劑或滴鼻劑。
本發明的應用，所述保健品為口服制劑。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為0.5％至100％。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為1％至100％。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為1％至99％。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為5％至98％。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為10％至95％。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為20％至90％。
本發明的應用，所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為50％至80％。
現有的毒理實驗顯示，茶氨酸在5000mg/kg時無動物死亡，因此可以認為無毒，在5000mg/kg以下的任何劑量都是可以的。
本發明的應用，每日茶氨酸的人使用(或服用)量為0.1mg/kg-300mg/kg；較佳的為0.5mg/kg-100mg/kg；更佳的為5mg/kg-80mg/kg。
本發明的應用，所述“藥物和/或保健品”的含義是，茶氨酸可以用于制備藥物，也可以用于制備保健品；茶氨酸制備的制劑，可以作為藥物使用，也可以作為保健品使用。
由于茶氨酸提取自普通食品茶葉，沒有毒，因此可以應用于保健品。
本發明的藥效學實驗一、抗炎試驗1、對佐劑性關節炎大鼠的影響大鼠40只，雌雄各半，體重150±8.2g，隨機分為實驗組和對照組，每組10只。
以L-茶氨酸(純度99％)為實驗藥物，用量按成人每天的推薦用量(10mg/kg)擴大或等比，設計高、中、低3實驗組，高劑量組100mg/kg；中劑量組30mg/kg；低劑量組10mg/kg；對照組用生物鹽水。以水溶液經口灌胃給予，每天1次，于注射Freund’s完全佐劑前2小時開始給藥，連續14天給藥。
于動物右后足趾皮下注入Freund’s完全佐劑0.05ml(按文獻方法配制)致炎。注射佐劑前及后14天內，每2天用游標卡尺測量大鼠右、左后足趾中心厚度變化，并測定腫脹率。并以致炎前及致炎后第6、8、10、12和14天測量的左右后趾的腫脹度，計算的腫脹率，并作統計比較。
茶氨酸對佐劑性關節炎的治療作用結果見表1和表2。
表1 L-茶氨酸對大鼠佐劑關節炎的影響(右后足)(X±S，n＝10)
表2 L-茶氨酸對大鼠佐劑關節炎的影響(左后足)(X±SD，n＝10)
表1和表2顯示，L-茶氨酸對大鼠佐劑關節炎具有明顯的抑制作用。
2、茶氨酸對大鼠角叉菜膠誘發足腫脹的影響大鼠40只，雌雄各半，體重180±20g，隨機分實驗組和對照組，每組10只。
以L-茶氨酸(純度99％)為實驗藥物，用量按成人每天的推薦用量(10mg/kg)擴大或等比，設計高、中、低3實驗組，高劑量組100mg/kg；中劑量組30mg/kg；低劑量組10mg/kg；對照組用生物鹽水。以水溶液經口灌胃給予，每天1次，連續4天。
末次給藥30min后，于大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜膠0.05ml/只，以致炎。用鼠足容積測定儀測定致炎前后30、60、120、240min大鼠足跖容積，致炎前后足跖容積之差為腫脹程度。
茶氨酸對大鼠角叉菜膠誘發足腫脹治療的作用見表3。
表3 L-茶氨酸對大鼠角叉菜膠誘發足跖腫脹的影響(X±SD，n＝10)
表3顯示，L-茶氨酸對大鼠角叉菜膠誘發的足跖腫脹具有明顯的抑制作用。
二、鎮痛試驗1、對熱刺激疼痛反應的影響(小鼠熱板法)將20±2g小鼠，投入恒溫(55±0.5℃)熱板上刺激致痛，預先測定痛閾值(以小鼠舔后足為疼痛反應指標，以痛反應的潛伏期為痛閾值，以痛閾不超過30s為合格小鼠)。
選合格小鼠40只，雌雄各半，隨機分實驗組和對照組，每組10只。以L-茶氨酸(純度99％)為實驗藥物，用量按成人每天的推薦用量(10mg/kg)擴大或等比，設計高、中、低3實驗組，高劑量組100mg/kg；中劑量組30mg/kg；低劑量組10mg/kg；對照組用生物鹽水。以水溶液經口灌胃給予，每天1次，連續6天。
于末次給藥60min，將小鼠投入恒溫(55±0.5℃)熱板上刺激致痛，以小鼠舔后足作為疼痛反應指標，記錄小鼠自投入熱板至出現舔后足反應的時間，并作統計。
L-茶氨酸抑制熱刺激產生的疼痛結果見表4。
表4 L-茶氨酸對小鼠的鎮痛作用(熱板法)(X±SD，n＝10)
表4顯示，L-茶氨酸能有效抑制熱刺激產生的疼痛。
2、對化學刺激疼痛反應的影響(小鼠扭體法)小鼠40只，雌雄各半，體重13±2g，隨機分實驗組和對照組，每組10只。以L-茶氨酸(純度99％)為實驗藥物，設計高、中、低3實驗組，高劑量組100mg/kg；中劑量組30mg/kg；低劑量組10mg/kg；對照組用生物鹽水。以水溶液經口灌胃給予，每天1次，連續6天。
于末次給藥60min，注射0.2ml的醋酸溶液(0.6％)于小鼠腹腔內，致深度、大面積、持久的疼痛刺激，使小鼠產生扭體反應，記錄各組小鼠20分鐘內產生扭體反應的次數，并作統計。
L-茶氨酸抑制化學刺激的疼痛結果見表5。
表5 L-茶氨酸對小鼠的鎮痛作用(扭體法)(X±SD，n＝10)
表5顯示，L-茶氨酸能有效抑制化學刺激產生的疼痛。
三、本發明對風濕性關節炎、類風濕性關節炎患者的治療效果1、一般資料本組病人14例，風濕性關節炎6例，男2例，女4例，年齡最小15，最大71歲，病程2至26年；類風濕性關節炎8例，男3例，女5例，年齡最小20歲，最大51歲，病程1-13年。全部病例進行ESR、CRP、RF、Hb、WBC、BPC、BUN、血Cr、SGPT、尿常規檢查，部分病例進行血清IL-2R及CD8抗原檢測。
2、治療方法口服L-茶氨酸(純度99％)，一次0.4-0.8克，一日3次，療程60天。
3、療效標準(1)風濕性關節炎療效標準顯效癥狀與體征大部分好轉(關節紅腫熱痛消失或有輕微疼痛，功能活動基本恢復正常)，實驗室檢查均在正常范圍內；有效自覺癥狀及體征減輕，功能障礙改善，實驗室檢查有好轉；無效癥狀、體征、實驗室檢查均無好轉。
(2)類風濕性關節炎療效標準顯效癥狀與體征大部分好轉，實驗室檢查及X線檢查有顯著好轉；有效癥狀與體征部分好轉或實驗室檢查及X線檢查較明顯好轉；無效癥狀、體征、實驗室及X線檢查均無好轉。
4、治療結果(1)治療風濕性關節炎療效表6 治療風濕性關節炎療效
(2)治療類風濕性關節炎療效表7 治療類風濕性關節炎療效
工業應用性茶氨酸的制備方法已有許多報道，并且已有工業化生產的茶氨酸商品(原料)，用茶氨酸制備本發明的治療和/或預防關節炎的藥物或保健品，現有普通的藥物或保健品的設備可以實現，能夠工業化生產。本發明擴大了茶氨酸的應用范圍，提高了其開發價值。用茶氨酸制備治療和/或預防關節炎，尤其是制備治療和/或預防風濕或類風濕關節的藥物或保健品，工藝簡單，療效好，原料易得，具有工業實用性。
具體實施例方式
實施例1L-茶氨酸(98％-100％)500克，乳糖2500克。將組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.3克。制得L-茶氨酸膠囊10000粒，每粒膠囊含L-茶氨酸50毫克。
實施例2L-茶氨酸1000克。將L-茶氨酸裝膠囊，每粒裝填0.1克。制得茶氨酸膠囊10000粒。
實施例3L-茶氨酸500克，淀粉2500克。將組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.3克。制得L-茶氨酸膠囊10000粒，每粒膠囊含L-茶氨酸50毫克。
實施例4L-茶氨酸1000克，蔗糖1000克，淀粉1000克。將組份攪拌均勻，濕潤，壓片，制得L-茶氨酸藥片10000片，每片含L-茶氨酸100毫克。
實施例5
L-茶氨酸200克，蒸餾水9800毫升，甜菊甙適量。將L-茶氨酸溶于蒸餾水中攪拌混勻，加入甜菊甙，攪拌混勻，裝瓶，每瓶裝10ml，滅菌制得L-茶氨酸口服液1000瓶，每瓶含L-茶氨酸200毫克。
實施例6L-茶氨酸500克，蔗糖1000克，木糖醇1000克，淀粉500克。將各組份攪拌均勻，濕潤，壓片，制得L-茶氨酸片10000片，每片含茶氨酸50毫克。
實施例7D-茶氨酸(98％-100％)500克，乳糖2500克。將組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.3克。制得D-茶氨酸膠囊10000粒，每粒膠囊含D-茶氨酸50毫克。
實施例8DL-茶氨酸1000克。將DL-茶氨酸裝膠囊，每粒裝填0.1克。制得DL-茶氨酸膠囊10000粒。
實施例9D-茶氨酸500克，淀粉2500克。將組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.3克。制得D-茶氨酸膠囊10000粒，每粒膠囊含D-茶氨酸50毫克。
實施例10DL-茶氨酸1000克，蔗糖1000克，淀粉1000克。將組份攪拌均勻，濕潤，壓片，制得DL-茶氨酸藥片10000片，每片含DL-茶氨酸100毫克。
實施例11L-茶氨酸、D-茶氨酸各100克，蒸餾水9800毫升，甜菊甙適量。將茶氨酸溶于蒸餾水中攪拌混勻，加入甜菊甙，攪拌混勻，裝瓶，每瓶裝10ml，滅菌制得L-茶氨酸和D-茶氨酸口服液1000瓶，每瓶含L-茶氨酸、D-茶氨酸各100毫克。
實施例12L-茶氨酸、DL-茶氨酸各200克，D-茶氨酸100克，蔗糖1000克，木糖醇1000克，淀粉500克。將各組份攪拌均勻，濕潤，壓片，制得三種混合茶氨酸片10000片，每片含茶氨酸50毫克。
權利要求
1.茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎的藥物或保健品中的應用。
2.茶氨酸在制備治療和/或預防風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用。
3.茶氨酸在制備治療和/或預防類風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用。
4.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述治療和/或預防為治療。
5.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述治療和/或預防為預防。
6.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述藥物或保健品為藥物。
7.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述藥物或保健品為保健品。
8.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述治療和/或預防為消除或抑制關節炎性疼痛。
9.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述茶氨酸在藥物或保健品中的質量百分比含量為1％至100％。
10.根據權利要求1至3任一所述的應用，其特征是所述茶氨酸為L-茶氨酸。
全文摘要
本發明涉及茶氨酸在制備治療和/或預防關節炎、風濕或類風濕性關節炎的藥物或保健品中的應用，屬于藥物或保健品領域。茶氨酸作為單體藥物，能消除或抑制關節炎癥和關節炎性疼痛，療效顯著，無毒副作用。已有工業化生產的茶氨酸商品作為原料，制備本發明的藥物或保健品，工藝簡單，原料易得，現有普通的藥物或保健品的設備可以實現，能夠工業化生產，具有工業實用性。
文檔編號A61P19/02GK1985814SQ200510200859
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月23日 優先權日2005年12月23日
發明者陳建操 申請人:陳建操