姜黃素納米結構脂質載體及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑領域。本發明涉及姜黃素納米結構脂質載體的配方及制備方法。本發明制備得到的姜黃素納米結構脂質載體極大地克服了姜黃素不易溶于水、口服生物利用度較低、代謝過快等缺點，為姜黃素提供了一種可供選擇的新型遞送系統，具有重要意義。
【專利說明】姜黃素納米結構脂質載體及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥制劑領域，涉及姜黃素納米結構脂質載體及其制備方法。
【背景技術】
[0002]姜黃素是從姜科植物姜黃的根莖中得到的一種酚類化合物，是中藥姜黃的有效成分，現代藥理研究表明姜黃素有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、利膽、降血脂、抑菌等多種藥理作用。游離姜黃素由于其難溶于水，在體內不易吸收，生物利用度低，且代謝快，半衰期短，限制了其在臨床上的廣泛應用。納米結構脂質載體是在固體脂質納米粒的基礎上發展起來的第二代固體脂質納米粒，是一種新型的納米結構給藥系統。本發明將納米結構脂質載體作為姜黃素的載體，以增加姜黃素的體內吸收，提高其生物利用度，并保持其較長時間的有效血藥濃度。姜黃素納米結構脂質載體為姜黃素提供了可供選擇的新型遞送系統，具有重要意義。
[0003]經查詢專利及文獻，目前尚無采用微乳-納米粒法制備姜黃素納米脂質載體的任何研究報道。
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題是提供一種姜黃素納米結構脂質載體及其制備方法。姜黃素納米結構脂質載體具有生物利用度高、半衰期長的優點。本發明制備得到的姜黃素納米結構脂質載體極大地克服了姜黃素不易溶于水、口服生物利用度較低、代謝過快等缺點，為姜黃素提供了可供選擇的新型遞送系統，具有明顯的研究價值和實用意義。
[0005]本發明提供的姜黃素納米結構脂質載體，其特征在于制劑中各組分重量百分比為:姜黃素0.1-1份，聚乙二醇-400 6-12份，聚氧乙烯蓖麻油9-15份，水相(1)2-6份，油酸乙酯25-40份，三棕櫚酸甘油酯0.5-1.5份，磷脂1-3份，單硬脂酸甘油酯2_4份，吐溫-80
1.5-3.5份，水相(2)70-200份。本發明提供的姜黃素納米結構脂質載體，可以采用微乳-納米粒法制備，步驟如下:(I)姜黃素納米乳制備:稱取姜黃素、油酸乙酯、聚乙二醇-400及聚氧乙烯蓖麻油，水浴中避光攪拌后，將水相(I)緩慢滴加至上述制劑中，避光攪拌，即得姜黃素納米乳；(2)姜黃素納米結構脂質載體的制備:稱取單硬脂酸甘油酯、磷脂、三棕櫚酸甘油酯，置于圓底燒瓶中，加入無水乙醇或二氯甲烷，水浴避光旋干，使圓底燒瓶內壁形成均勻分布的薄膜，加入姜黃素納米乳，另稱取吐溫-80，加入水相(2)，超聲使其充分溶解；將吐溫-80溶液加入到圓底燒瓶中，置冰浴中超聲，使圓底燒瓶內壁的薄膜脫落，即得姜黃素納米結構脂質載體。
[0006]用本發明制得的姜黃素納米結構脂質載體的平均粒徑約為232.7nm(圖1)，透射電鏡下姜黃素納米結構脂質載體成圓形(圖2)。大鼠口服給藥后體內藥動學考察結果表明，相對于姜黃素，姜黃素納米結構脂質載體的體內清除率降低，藥時曲線下面積增大，峰濃度Cmax增大，姜黃素納米結構脂質載體可提高吸收，在體內的生物利用度明顯增加。雄性SD大鼠灌胃給藥姜黃素納米結構脂質載體或姜黃素，給藥劑量均為50mg/kg。分別于給藥后不同時間眼眶后靜脈叢取血，置于肝素化試管中，混勻，6000rpm離心5min，分離上層血漿，于_20°C冰箱中保存備用。血漿樣品處理方法為:吸取200 μ L血漿樣品，加入20 μ L內標工作液尼群地平，再加入乙酸乙酯1.0mL,潤旋2min, 12000rpm離心10min,吸取上層有機相于另一離心管中，利用氮氣吹干儀吹干溶劑后，用100 μ L流動相(乙腈:5%冰醋酸溶液=45: 55 (V/V))復溶，取20 μ L復溶液采用高效液相法用內標法進行檢測，結果代入回歸方程計算血藥濃度，得到藥時曲線(圖3)。
[0007]本發明不同于通常研究報道的化學藥物的納米結構脂質載體和制備工藝。納米結構脂質載體為通過向固態脂質中加入與之化學性質差異很大的液態油，使納米粒以結晶缺陷型或無定型結構存在，常采用混合類脂為載體材料，將液態脂質混合到固體脂質中制備而得。納米結構脂質載體的制備方法主要有融熔-乳化法、高壓乳勻法、溶劑擴散法、薄膜分散-超聲法等。(姜賽平、田治科等.納米結構脂質載體制備及性質研究進展，中國醫藥工業雜志，2008，39 (10):773-776)。文獻已有報道的姜黃素納米結構脂質載體的制備選用融熔-乳化法(陳曦、肖衍宇等.姜黃素納米脂質載體的制備及大鼠體內藥動學研究.中國藥科大學學報，2012,43 (5) =412-417)，其選用辛/癸酸甘油三酯為液態脂質材料，三月桂酸甘油酯為固體脂質材料制備。另由于姜黃素水溶性較差，利用常規方法制備的納米結構脂質載體，其包封率較低，在本發明中當單純利用薄膜分散-超聲法制備時，姜黃素藥物晶體易析出，制備的姜黃素納米結構脂質載體包封率較低。本發明制備的納米結構脂質載體作為藥物載體，結合了含藥微乳和脂質體的特點，使納米粒以結晶缺陷型或無定型結構存在，增加了輔料對藥物的包容性，避免了藥物在放置過程中的泄漏和因此導致包封率下降的缺陷。本發明通過以微乳作為遞藥方式，可以最大程度地將藥物包裹于液態脂質中，再通過薄膜分散-超聲的方法，使部分含藥液態脂質及游離藥物混合于固體脂質中，增加了納米粒結構中姜黃素不規則晶型的比例，使承載脂溶性藥物的空間容量增加，從而提高載體的載藥能力，可制備得到包封率約為90%的姜黃素納米結構脂質載體，防止了姜黃素在放置中泄漏，增強了制 劑穩定性。本發明制得的姜黃素納米結構脂質載體，可以增加姜黃素的體內吸收，提高其生物利用度，使藥物在體內保持較長時間的有效血藥濃度。姜黃素納米結構脂質載體為姜黃素提供了可供選擇的新型遞送系統，具有重要意義。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0008]圖1為本發明制得的姜黃素納米結構脂質載體的粒徑。
[0009]本發明制得的姜黃素納米結構脂質載體的平均粒徑約為233nm。
[0010]圖2為姜黃素納米結構脂質載體的電鏡照片。
[0011]圖3為本發明制得的姜黃素納米結構脂質載體的大鼠口服給藥后體內藥時曲線圖。縱坐標為藥物濃度，橫坐標為時間。
[0012]大鼠皮下給予姜黃素納米結構脂質載體和姜黃素后的體內平均血藥濃度-時間曲線如圖3。采用高效液相法測定血藥濃度。實驗結果表明姜黃素納米結構脂質載體在體內生物利用度明顯增加，清除率明顯降低。
【具體實施方式】
[0013]為了進一步說明本發明及其優點，給出了下列特定的實施例，應理解這些實施例僅有利于具體說明而不是作為本發明范圍的限制。[0014]實施例1:
[0015]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.1份，聚乙二醇-400 6份，聚氧乙烯蓖麻油9份，油酸乙酯28份，水相(I) 5份，三棕櫚酸甘油酯0.5份，磷脂1份，單硬脂酸甘油酯2份，吐溫-80 1.5份，水相⑵70份。
[0016]制備方法包括下列步驟:(I)姜黃素納米乳制備:稱取姜黃素、油酸乙酯、聚乙二醇-400及聚氧乙烯蓖麻油，水浴中避光攪拌后，將水相(I)緩慢滴加至上述制劑中，避光攪拌，即得姜黃素納米乳；(2)姜黃素納米結構脂質載體的制備:稱取單硬脂酸甘油酯、磷脂、三棕櫚酸甘油酯，置于圓底燒瓶中，加入無水乙醇或二氯甲烷，水浴避光旋干，使圓底燒瓶內壁形成均勻分布的薄膜，加入姜黃素納米乳，另稱取吐溫-80，加入水相(2)，超聲使其充分溶解；將吐溫-80溶液加入到圓底燒瓶中，置冰浴中超聲，使圓底燒瓶內壁的薄膜脫落，即得姜黃素納米結構脂質載體。
[0017]實施例2:
[0018]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.2份，聚乙二醇-400 8份，聚氧乙烯蓖麻油10份，油酸乙酯25份，水相(I) 2份，三棕櫚酸甘油酯1份，磷脂2份，單硬脂酸甘油酯2.5份，吐溫-80 1.5份，水相⑵120份。
[0019]制備方法基本同實施例1。
[0020]實施例3:
[0021]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.6份，聚乙二醇-400 7份，聚氧乙烯蓖麻油8份，油酸乙酯27份，水相(I) 3份，三棕櫚酸甘油酯1.5份，磷脂3份，單硬脂酸甘油酯4份，吐溫-80 3.0份，水相⑵70份。
[0022]制備方法基本同實施例1。
[0023]實施例4:
[0024]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.3份，聚乙二醇-400 6份，聚氧乙烯蓖麻油14份，油酸乙酯37份，水相(I) 4份，三棕櫚酸甘油酯0.7份，磷脂1份，單硬脂酸甘油酯2份，吐溫-80 1.5份，水相⑵160份。
[0025]制備方法基本同實施例1。
[0026]實施例5:
[0027]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.2份，聚乙二醇-400 9份，聚氧乙烯蓖麻油12份，油酸乙酯33份，水相(I) 4份，三棕櫚酸甘油酯1份，磷脂2份，單硬脂酸甘油酯2.5份，吐溫-80 2.5份，水相⑵100份。
[0028]制備方法基本同實施例1。
[0029]實施例6:
[0030]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.3份，聚乙二醇-400 11份，聚氧乙烯蓖麻油13份，油酸乙酯39份，水相(I) 6份，三棕櫚酸甘油酯1.5份，磷脂3份，單硬脂酸甘油酯4份，吐溫-80 3.5份，水相(2) 140份。
[0031]制備方法基本同實施例1。
[0032]實施例7:
[0033]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.7份，聚乙二醇-400 10份，聚氧乙烯蓖麻油14份，油酸乙酯38份，水相(I) 3份，三棕櫚酸甘油酯0.7份，磷脂2.5份，單硬脂酸甘油酯2.5份，吐溫-80 1.5份，水相(2) 170份。
[0034]制備方法基本同實施例1。
[0035]實施例8:
[0036]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.9份，聚乙二醇-400 8份，聚氧乙烯蓖麻油13份，油酸乙酯26份，水相(I) 5份，三棕櫚酸甘油酯0.9份，磷脂2份，單硬脂酸甘油酯2.5份，吐溫-80 3.5份，水相⑵120份。
[0037]制備方法基本同實施例1。
[0038]實施例9:
[0039]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.8份，聚乙二醇-400 12份，聚氧乙烯蓖麻油9份，油酸乙酯28份，水相(I) 4份，三棕櫚酸甘油酯1.2份，磷脂1.8份，單硬脂酸甘油酯3.5份，吐溫-80 3.0份，水相(2) 200份。
[0040]制備方法基本同實施例1。
[0041]實施例10:
[0042]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.4份，聚乙二醇-400 11份，聚氧乙烯蓖麻油12份，油酸乙酯31份，水相⑴2份，三棕櫚酸甘油酯0.8份，磷脂2.5份，單硬脂酸甘油酯3.5份，吐 溫-80 2份，水相(2) 130份。
[0043]制備方法基本同實施例1。
[0044]實施例11:
[0045]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.7份，聚乙二醇-400 10份，聚氧乙烯蓖麻油9份，油酸乙酯28份，水相(I) 4份，三棕櫚酸甘油酯1.5份，磷脂1份，單硬脂酸甘油酯2.0份，吐溫-80 1.5份，水相(2) 110份。
[0046]制備方法基本同實施例1。
[0047]實施例12:
[0048]配方中含有的各組分的重量組成比為:姜黃素0.6份，聚乙二醇-400 10份，聚氧乙烯蓖麻油10份，油酸乙酯33份，水相(I) 6份，三棕櫚酸甘油酯1.4份，磷脂2.5份，單硬脂酸甘油酯3.8份，吐溫-80 3.0份，水相(2) 150份。
[0049]制備方法基本同實施例1。
【權利要求】
1.一種姜黃素納米結構脂質載體，制劑中各組分重量百分比為:姜黃素0.1-1份聚乙二醇-4006-12份聚氧乙烯蓖麻油9-15份油酸乙酯25-40份水相(I)(納米乳中的水)2-6份三棕櫚酸甘油酯0.5-1.5份 磷脂1-3份單硬脂酸甘油酯2-4份
吐溫-801.5-3.5 份
水相(2)(納米結構脂質載體中的水)70-200份
2.根據權利要求1所述的姜黃素納米結構脂質載體的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟:(I)姜黃素納米乳制備:稱取姜黃素、油酸乙酯、聚乙二醇-400及聚氧乙烯蓖麻油，水浴中避光攪拌后，將水相(I)緩慢滴加至上述制劑中，避光攪拌，即得姜黃素納米乳；(2)姜黃素納米結構脂質載體的制備:稱取單硬脂酸甘油酯、磷脂、三棕櫚酸甘油酯，置于圓底燒瓶中，加入無水乙醇或二氯甲烷，水浴避光旋干，使圓底燒瓶內壁形成均勻分布的薄膜，加入姜黃素納米乳，另稱取吐溫-80，加入水相(2)，超聲使其充分溶解；將吐溫-80溶液加入到圓底燒瓶中，置冰浴中超聲，使圓底燒瓶內壁的薄膜脫落，即得姜黃素納米結構脂質載體。
【文檔編號】A61P29/00GK103989659SQ201410242162
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月26日 優先權日:2014年5月26日
【發明者】張景勍, 晏子俊, 孫立力, 萬坤, 李萬玉, 胡雪原 申請人:重慶醫科大學