專利名稱：：制備6,6-二甲基-3-氮雜雙環-[3.1.0]-己烷化合物和其對映體鹽的方法
技術領域：
：本發明涉及制備外消旋6，6-二曱基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯(游離堿)的方法、和提供高對映體過量的相應鹽(lR，2S,5S)-6，6-二曱基-3-氮雜雙環-[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯二-對曱苯酰-D-酒石酸("D-DTTA，，鹽)和(lR,2S,5S)-6,6-二曱基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯二苯甲酰基-D-酒石酸("D-DBTA")鹽的方法。本發明也涉及由外消旋6,6-二曱基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-羧酸甲酯溶液沉淀出相應的具有高對映體專一性的(lS,2R,5R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-羧酸甲酯二-對曱苯酰-L-酒石酸鹽("L-DTTA"鹽)和(1S,2R，5R)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-羧酸甲酯L-酒石酸("L-DBTA"鹽)的方法，在溶液中剩余高對映體過量的相應的(1R，2S,5S)-6,6-二曱基-3-氮雜雙環-[3.1.0]己烷-2-羧酸曱酯游離堿。進一步的，本發明涉及了制備中間體II、IIB、III、IV、IVB、V、VI和VII的方法。通過這些方法獲得的化合物，可以用作具有例如醫用價值的化合物的合成中間體。
背景技術：
：本申請的該部分或任何部分中的任何出版物的認定，并不是承認這種出版物是本發明的現有技術。6，6-二曱基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯可以在具有應用性(例如用作藥物)的化合物的合成中用作中間體。例如，(1R,2S,5S)-6，6-二曱基-3-氮雜雙環[3.1.0]-己烷-2-羧酸曱酯鹽酸鹽公開在美國出版物No.2003-0216325Al中，本文將其引入作為參考。該化合物是用于制備具有下列結構式Z的丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑的關鍵中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式Z的化合物可有效用于治療丙型肝炎和相關病癥。具體地說，式Z的化合物是HCVNS3/NS4a絲氨酸蛋白酶的抑制劑。在本領域，制備具有下式的6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯的各種方法是已知的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R是例如烷基，芳基，芳烷基，環烷基和環烷基烷基。例如，美國公開出版物No.2003-0216325Al公開了由相應的醇2、通過進行Jones氧化、而后用曱醇化HCl去除保護來制備化合物1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>該方法改進了R.Zhang和J.S.Madalengoitia在J.Org.Chem.,64，330-31頁(1999)中公開的一種方法。美國公開出版物No.US2005/0020689Al(本文引入其作為參考)公開了制備3-(氨基)-3-環丁基曱基-2-羥基-丙酰胺或其鹽的方法，其是合成化合物Z的中間體。該出版物也請求保護了一些在合成中制備的中間體。美國公開出版物No.US2005/0059800(本文引入其作為參考)，提出了制備式Z化合物的替代方法，該方法包括使用曱基6,6-二曱基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸作為起始原料。美國公開出版物No.US2005/0059684Al(本文引入其作為參考)，用反應路線1所概括的方法制備了6，6-二曱基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-羧酸的酯。反應^各線1步驟i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>EP0010799(799公開出版物)公開了由相應的亞胺、通過腈中間體來制備下式酸化合物的方法，其中W是氫或烷基，112至117是例如烷基。r《乂r'k/^Z，相應地，使亞胺與氰化試劑反應，形成相應的腈，隨后將腈水解，形成酸衍生物。通過下式的二環吡咯烷化合物的直接氧化、或通過雙環-p比咯烷的相應囟代吡咯烷書亍生物的脫氫卣化來制備亞胺衍生物。乂、nhRh文獻表明，形成腈的氰化步驟通常僅僅導致形成反式幾何異構10H乂1、NHN、101112備選步驟8_}'CO，R3或其鹽75體，并且該立體化學在水解步驟中保留。美國專利US4,691,022公開了由相應的腈制備下式的酸或酯衍生物的方法，其中R是氫或烷基，W和RS例如可以形成雙環系統，該方法包括在銀鹽的存在下，用氧化劑將吡咯烷衍生物轉化為相應的V-吡咯烷衍生物，隨后該吡咯烷衍生物與HCN反應，形成腈，優選在無機酸的存在下將金屬氰化物加入到反應混合物中來產生HCN。將得到的腈進行溶劑解(solvolysis)來制備產物。該專利沒有公開以高對映體過量方式制備這些化合物的特定異構體的方法。這些先前的方法當中，都沒有提供高對映體純度的二環吡咯烷化合物的一種特定對映體。相應地，還需要提供中間體的方法，這種中間體在可用于治療或預防或改善丙型肝炎的一或多種癥狀的化合物的合成中是有用的。進一步的，還需要提供對映體中間體的方法，不需要用困難的對映體分離技術例如手性色譜，就可以提供具有所需要對映體占優勢的這種對映體中間體。鑒于丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑的重要性，制備這種拮抗劑的新的方法總是使人感興趣的。發明概述本發明滿足了這些及其它需要，在一方面，本發明提供了由式I和Ia化合物的混合物來選擇性制備(1R,2S,5S)-I二-對甲苯酰-D-酒石酸鹽(D-DTTA鹽)或(1S,2R，5R)-I二-對曱苯酰-L-酒石酸鹽(L-DTTA鹽)的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，環烷基或取代的環烷基，該方法通過用上述酸來拆分外消旋混合物，提供了至少90%對映體過量的所選擇的鹽。在另一個方面，本發明提供了由式I和Ia化合物的混合物來制備(1R，2S，5S)-I二苯甲酰基-D-酒石酸鹽(D-DBTA鹽)或(lS，2R，5R)-I二苯甲酰基-L-酒石酸鹽(L-DBTA鹽)的方法(I)(la)其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環烷基或取代的環烷基，該方法通過用上述酸來拆分外消旋混合物，提供了至少85%對映體過量的所選擇的鹽。本發明的另一個方面提供了式IA和IaA的酸式鹽化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環烷基或取代的環烷基，優選其中R是C,-Cs烷基，更優選，R是甲基；"Xd"選自D-DTTA和D-DBTA，"X1"選自L畫DTTA和L畫DBTA。本發明的另一個方面提供了制備式IIB的中間體的方法和式IIB的中間體NH"012<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Ri是芳烷基，取代的芳烷基或烯基(alkenyl)，優選R1選自芐基和烯丙基。本發明的另一個方面是制備式IVB的中間體的方法并且提供了式IVB的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中X是陰離子，優選，Cl、Br、I、N03或HS04。本發明的另一個方面是由式I和Ia化合物的混合物以高產率提供式I的D-DTTA和D-DBTA鹽、和提供式Ia的L-DTTA和L-DBTA鹽，和由該混合物以高對映體過量方式提供一種立體異構體的方法。發明詳述非另有陳述"烷基"是指脂肪烴基團，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約1至大約20個碳原子。優選的烷基在鏈中包括大約1至大約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中包括大約l至大約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈相連接。"低級烷基"是指在鏈中有大約1至大約6個碳原子的基團，其可以是直鏈或支鏈的。術語"取代的烷基"是指烷基可以被一個或多個取代基取代，取代基可以相同或不同，每個取代基獨立地選自囟素，烷基，芳基，環烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性例子包括曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，庚基，壬基，癸基，氟曱基，三氟甲基和環丙基甲基。"烯基，，是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪烴基團，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約2至大約15個碳原子。優選的烯基在鏈中具有大約2至大約12個碳原子；且更優選鏈中具有大約2至大約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈烯基鏈相連接。"低級烯基"是指鏈中有大約2至大約6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。術語"取代的烯基"是指烯基可以被一個或多個可相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立地選自鹵素，烷基，芳基，環烷基，氰基和烷氧基。合適烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-曱基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。"炔基"是指含有至少一個碳-碳三鍵的脂肪烴基團，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約2至大約15個碳原子。優選的炔基在鏈中具有大約2至大約12個碳原子；且更優選鏈中具有大約2至大約4個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基與直鏈炔基鏈相連接。"低級炔基，，是指鏈中有大約2至大約6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。合適炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，3-曱基丁炔基，正戊炔基和癸炔基。術語"取代的炔基"是指炔基可以被一個或多個可相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立地選自烷基、芳基和環烷基。"芳基"是指包括大約6至大約14個碳原子的芳族單環或多環的環系，優選大約6至大約10個碳原子。芳基可以任選被一個或多個"環系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。合適芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。"雜芳基"是指包括大約5至大約14個環原子的芳族單環或多環的環系，優選大約5至大約10個環原子，其中一個或多個環原子是單獨或組合形式的非碳元素，例如氮、氧或硫。優選的雜芳基包括大約5至大約6個環原子。"雜芳基"可以任選被一個或多個"環系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。在雜芳基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應的N-氧化物。合適雜芳基的非限制性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異嗜唑基，異噻唑基，嚅唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2,4-p塞二峻基，吡嗪基，噠。秦基，喹喔啉基，酞溱基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，咪唑并[2，l-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，p塞吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡咬基，咪唑并吡啶基，異喹啉基，苯并氮雜吲哚基，1,2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。"芳烷基"是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如先前所描述。優選的芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性例子包括千基、2-苯乙基和萘基曱基。與母體部分的鍵是通過烷基連接的。"烷基芳基"是指烷基-芳基-基團，其中芳基和烷基如先前所描述。優選的烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制性例子包括鄰曱苯基、對曱苯基和二曱苯基。與母體部分的鍵是通過芳基連接的。"環烷基"是指包括大約3至大約10個碳原子的非芳族單或多環系統，優選大約5至大約10個碳原子。優選的環烷基環包括大約5至大約7個環原子。環烷基可以任選被一個或多個"環系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如上所述。合適單環環烷基的非限制性例子包括環丙基，環戊基，環己基，環庚基等等。合適多環環烷基的非限制性例子包括l-十氫化萘，降茨烷基(norbornyl),金剛烷基等等。"卣代"是指氟、氯、溴或碘基團。優選的是氟、氯或溴，且更優選氟和氯。"卣素"是指氟、氯、溴或碘。優選的是氟、氯或溴，且更優選氟和氯。"環系取代基"是指與芳族或非芳族環系連接的取代基，其例如替代環系上的可用氫。環系取代基可以相同或不同，每個獨立地選自芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卣代，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，雜芳基磺酰基，烷基亞磺酰基，芳基亞磺酰基，雜芳基亞磺酰基，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷基疏基，雜芳烷基硫基，環烷基，環烯基，雜環基，雜環烯基，Y,Y2N-，Y,Y2N-烷基-，Y,Y2NC(0)-和Y,Y2NS02-,其中Y,和Y2可以相同或不同，并且獨立地選自氫，烷基，芳基和芳烷基。"環烯基"是指包括大約3至大約10個碳原子、包括至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單或多環系統，優選大約5至大約10個碳原子。優選的環烯基環包括大約5至大約7個環原子。環烯基可以任選被一個或多個"環系取代基，，取代，取代基可以相同或不同，并且如上所述。合適的單環環烯基的非限制性例子包括環戊烯基，環己烯基，環庚烯基，等等。合適的多環環烯基的非限制性例子是降冰片烯基(norbomylenyl)。"雜環烯基"是指包括大約3至大約10個環原子的非芳族單環或多環環系，優選大約5至大約10個環原子，其中環系中的一個或多個原子是單獨或組合形式的非碳元素，例如氮、氧或硫原子，并且其包括至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基環包括大約5至大約6個環原子。在雜環烯基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜環烯基可以任選被一個或多個環系取代基取代，其中"環系取代基"如上所述。雜環烯基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環氮雜雜環烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-四氫吡啶，1，2-二氫吡啶基，1,4-二氫吡啶基，1,2,3,6-四氫吡啶，1,4,5,6-四氫嘧啶，2-吡咯啉基，3』比咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，等等。合適的氧雜雜環烯基的非限制性例子包括3,4-二氫-2H-吡喃，二氫呋喃基，氟代二氫呋喃基，等等。合適的多環氧雜雜環烯基的非限制性例子是7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基。合適的單環硫雜雜環烯基的非限制性例子包括二氫噻吩基，二氫硫代吡喃基，等等。"雜環基"是指包括大約3至大約10個環原子的非芳族飽和單環或多環的環系，優選大約5至大約10個環原子，其中一個或多個環原子是單獨或組合形式的非碳元素，例如氮、氧或疏。在環系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基包括大約5至大約6個環原子。在雜環基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜環基可以任選被一個或多個"環系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。雜環基的氮或石克原子可以任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧哌嗪基，嗎啉基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1,3-二氧戊環基，1,4-二"惡烷基，四氬呋喃基，四氫噻吩基，四氫硫吡喃基，等等。"芳烯基"是指其中芳基和烯基如先前所描述的芳基-烯基-基團。優選的芳烯基包含低級烯基。合適芳烯基的非限制性例子包括2-苯基乙烯基和2-萘基乙烯基。與母體部分的鍵是通過烯基連接的。"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如先前所描述。優選的雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。與母體部分的鍵是通過烷基連接的。"雜芳烯基"是指雜芳基-烯基-基團，其中雜芳基和烯基如先前所描述。優選的雜芳烯基包含低級烯基。合適的雜芳烯基的非限制性例子包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。與母體部分的鍵是通過烯基連接的。"羥烷基"是指其中烷基如先前所定義的HO-烷基-基團。優選的羥烷基包含低級烷基。合適的羥烷基的非限制性例子包括羥曱基和2-羥乙基。"酰基"是指其中羧基的-OH被一些例如上面所定義的其它取代基取代的有機酸基團。合適的非限制性例子包括H-C(O)-，烷基-C(O)隱，烯基-C(O)-，炔基-C(O)-,環烷基-C(O)-,環烯基-C(O)-或環炔基-C(O)-基團，其中各種基團如先前所描述。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。優選的酰基包含低級烷基。合適酰基的非限制性例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-曱基丙酰基，丁酰基和環己酰。"芳酰基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-C(O)-基團。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。合適的基團的非限制性例子包括苯曱酰基和1_和2-萘酰。"烷氧基"是指其中烷基如先前所描述的烷基-O-基團。合適的烷氧基的非限制性例子包括曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基。與母體部分的鍵是通過醚氧連接的。"芳氧基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-O-基團。合適芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。與母體部分的鍵是通過醚氧連接的。"芳烷氧基"是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-o-基團。合適的芳烷氧基的非限制性例子包括千氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分的鍵是通過醚氧連接的。"烷基氨基"是指-NH2或-NH3+基團，其中氮上的一個或多個氫原子被如上所述烷基取代。"芳氨基"是指其中氮上的一個或多個氫原子被如上所述芳基取代的-NH2或-NH/基團。"烷硫基"是指其中烷基如先前所描述的烷基-S-基團。合適烷硫基的非限制性例子包括曱硫基，乙硫基，異-丙硫基和庚基硫基。與母體部分的鍵是通過硫連接的。"芳硫基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-S-基團。合適芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。與母體部分的鍵是通過硫連接的。"芳烷基硫基"是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-S-基團。合適芳烷基硫基的非限制性例子是苯曱疏基。與母體部分的鍵是通過硫連接的。"烷氧羰基"是指烷基-O-CO-基團。合適烷氧羰基的非限制性例子包括曱氧羰基和乙氧羰基。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。"芳氧羰基"是指芳基-O-C(O)-基團。合適芳氧羰基的非限制性例子包括笨氧羰基和萘氧羰基。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-O-C(O)-基團。合適芳烷氧基羰基的非限制性例子是爺氧羰基。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。"烷基磺酰基"是指烷基-S(02)-基團。優選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。與母體部分的鍵是通過磺酰基連接的。"烷基亞磺酰基"是指烷基-S(O)-基團。優選的基團是其中烷基是低級烷基的那些基團。與母體部分的鍵是通過亞磺酰基連接的。"芳基磺酰基"是指芳基-S(02)-基團。與母體部分的鍵是通過磺酰基連接的。"芳基亞磺酰基"是指芳基-S(O)-基團。與母體部分的鍵是通過亞磺酰基連接的。術語"任選(被)取代的"是指任選被特定基團、原子團或部分取代。對映體過量("e.e.")是一個百分數，其表示所制備的一種對映體(例如R-對映體)超過其它對映體(例如S-對映體)的程度，計算如下所制備的每種對映體的量的差除以所制備的每種對映體的量的和。在一個實施方案中，本發明提供了以對映體過量方式、由外消旋混合物制備式I化合物的D-DTTA或D-DBTA鹽的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了以對映體過量方式、由外消旋混合物制備式Ia化合物的L-DTTA或L-DBTA鹽的方法。本發明的方法描述在下面反應路線I中反應路線I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式Sl式Sla其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環烷基或取代的環烷基。烷基的非限制性例子是(d-C,2)烷基，(C,-C8)烷基和(C廣C3)烷基。R1是芳烷基,取代的芳烷基或烯基(例如烯丙基)；D-酸選自二-對曱苯酰-D-酒石酸(D-DTTA)和二苯曱酰基-D-酒石酸(D-DBTA);D-鹽是與所選D-酸對應的陰離子鹽，即，二-對甲苯酰-D-酒石酸鹽或二苯甲酰基-D-酒石酸鹽；L-酸選自二-對曱苯酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA);L-鹽是與所選L-酸對應的陰離子鹽，即，二-對曱苯酰-L-酒石酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽。在其中(1S,2R，5R)對映體不是所需要的對映體的一些實施方案中，優選，通過從含有L-酸的溶液中沉淀出不合乎需要的(1S，2R,5R)對映體來進行步驟6(例如沉淀式SIa的化合物)，由此，隨后將包含更合乎需要的(1R,2S，5S)對映體(例如式SI的化合物)的濾液進行后處理，以對映體過量增加的方式獲得更合乎需要的對映體。在這些實施方案中，濾液的后處理可以任選包括通過用所選擇的D-酸來處理濾液，從濾液中第二次沉淀所需要的(1R,2S,5S)對映體，如下面步驟6詳細所述，或只蒸發出溶劑，提供固體。下面詳細討論反應路線I所表示方法的每個步驟。步驟1-酰亞胺形成前體酰亞胺是按照下列兩個方法之一、由蒈酮(caronic)酸(IIa)起始原料形成的方法A:—步形成酰亞胺，和方法B:使用不同的反應物，兩步形成酰亞胺。制備薪酮酸酐的方法在本領域是已知的，并且該化合物可以例如用US公開出版物No.2005/0059648Al中公開的合成法來制備，在該出版物的實施例1中詳述了按照公開方法、由菊甲酸乙酯(ethylchrysanthemumate)制備該酸酐的方法。示于反應路線II中的另一個方法，可以用來提供起始原料，可將起始原料分離或原位使用，形成式III的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>如反應路線II所示，將外消旋3,3-二甲基-環丙烷-l,2-二羧酸(IIa)溶解/懸浮在甲苯中，在硫酸的存在下用乙酸肝處理，優先形成順式-蒈酮酸酐(式II)。可以將順式-蒈酮酸肝分離使用。或者，將得到的包含順式-蒈酮酸酐的反應混合物用氫氧化銨處理，形成開環中間體，并且在單釜反應中原位加熱形成式iii的酰亞胺。方法A:可以將蒈酮酸酐(式ii)在合適的溶劑中催化轉變為式iii的化合物，得到式iii的酰亞胺。在本發明的一些實施方案中，優選使用選自水、四氫呋喃、曱醇、異丙醇、曱基異丁基酮、二曱苯和曱酰胺的溶劑。進行該轉化的合適催化劑包括例如4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二曱基吡啶。在氮源的存在下使用催化劑。合適的氮源試劑包括但不局限于NH3、NH4OH、H2NC(0)NH2、H2NC(0)H、NH402CH和NH402CCH3。在一些實施方案中，優選在大約IO'C至大約200°C的溫度下進4于反應。方法B(兩步)由瞽酮酸酐(式ii)提供式ni化合物的第二個方法是兩步工序，得到式in的酰亞胺。步驟Bi:式iib的中間體烷基酰亞胺是由蒈酮酸酐、通過在溶劑的存在下與選自芳烷基、取代的芳烷基或烯基胺的試劑反應制備的。在本發明的一些實施方案中，優選使用選自芳基CH2NH2和烯丙基NH2的胺。在本發明的一些實施方案中，優選使用選自下列的溶劑叔丁基曱醚(TBME)，四氬呋喃，甲醇，曱苯，二曱苯和其兩種或多種的混合物。在本發明的一些實施方案中，優選在大約0。C至大約20(TC的溫度下進行反應。步驟Bii:可通過使用金屬介導的氫解反應條件氫化中間體，將式iib的中間體烷基酰亞胺轉變為化合物iii。在一些實施方案中，優選在氬氣的存在下使用包含鈀/碳(Pd/C)的催化劑。合適反應條件的一個例子可以在下面參考文獻中得到r.C.Bernotasandr.v.Cube,辦/7f/ze"cComw冊/ca"cw,1990,20,1209。步驟2:原、轉變為吡咯烷環，得到式iv的二環化合物。在一些實施方案中，優選使用選自氫化鋰鋁("LiAlH4")、二氫化二(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉("Red-A^，，)和硼烷的試劑來進行這種還原。在本發明的一些實施方案中，優選使用選自下列的溶劑進行還原反應四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，叔丁基甲醚，1，2-二曱氧基乙烷，曱苯和其兩種或多種的混合物。在一些實施方案中，優選通過蒸出溶劑來分離產物。在本發明的一些實施方案中，優選在大約-20。C至大約80。C的溫度下進行還原反應。任選地，通過式IV的化合物與酸反應，式IV的化合物可以轉變為相應的鹽(式IVB的化合物)。合適的酸包括但不局限于無機酸，例如，HC1，HBr，HI，HN03或H2S04。在一些實施方案中，為了給這種處理提供無機酸溶液，優選使用合適的有機溶劑，例如醇溶劑，例如甲醇和異丙醇。步驟3:將式IV的二環化合物中的吡咯烷環氧化，得到相應的亞胺。由于引入到吡咯烷環中的許多鍵可以引入到環上兩個位置中的任何一個，所以該步驟可以得到式Va和Vb的異構體化合物的混合物。在一些實施方案中，優選如下進行氧化用氧化試劑和催化數量的銀催化劑處理式IV的化合物，氧化試劑選自銨、堿金屬或堿土金屬過硫酸鹽(peroxodisulfate)，更優選過硫酸鈉或過硫酸鉀，銀鹽催化劑例如硝酸銀優選從大約0.01至大約0.10摩爾當量。在這些實施方案中，優選使用包含水的溶劑或水/溶劑混合物，例如水與選自乙腈的溶劑混合，和其混合物。在一些實施方案中，優選，氧化劑選自烴或醚化溶劑(例如己烷，正庚烷和叔丁基甲醚)中的二氧化錳(IV)。在一些實施方案中，優選使用選自水/溶劑混合物中的脲過氧化氫和過氧化氫的過氧化物。在使用過氧化物的一些實施方案中，優選，水/溶劑混合物的溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、叔丁基甲醚(丁BME)、己烷、四氫呋喃和2-甲基-四氬呋喃和其兩種或多種的混合物，利用0.001至0.10摩爾當量的錳(III)鹽進行催化，例如(lR,2R)-(-)-[l，2-環己烷二氨基-N,N，-二(3,5-二-叔丁基亞水楊基)]-錳(III)氯化物([R,R畫Salen]Mn川Cl)，(lS，2S)-(+)隱[l，2-環己烷二氨基-N，N，-二(3,5-二-叔丁基亞水楊基)]錳(III)氯化物，([S，S-Salen]Mn川Cl)，和銅鹽，例如醋酸銅，和任選四曱基乙二胺。在一些實施方案中，優選使用氯化溶劑(例如二氯曱烷或1，2-二氯苯)中的亞碘酰苯(PhIO)。在一些實施方案中，優選在堿金屬氰化物優選氰化鉀的存在下使用過疏酸鉀與硝酸銀。在使用這種氧化方法的一些實施方案中，優選使用水作為反應介質，并將進行氧化的吡咯烷底物懸浮在其中。在步驟3中使用過硫酸鉀/硝酸銀氧化的一些實施方案中，與底物存在的量相比較，優選使用催化數量的硝酸銀，例如大約2mol。/。至大約10mol%，更優選大約5至大約7.5mol%。在一些實施方案中，基于待氧化的吡咯烷底物的量，優選，使用至少大約1.1當量的過硫酸鉀以及大約2.3當量至大約3.0當量的氬氧化鈉，溶于大約IO體積至大約15體積水中。在使用過硫酸鹽/硝酸銀氧化方法的一些實施方案中，優選，在反應混合物中使用至少2當量的堿金屬氰化物，優選氰化鉀。在步驟3的使用過硫酸鹽氧化的一些實施方案中，優選，在大約-5。C至大約+5。C、更優選大約-5。C至大約0。C的溫度下進行反應。在步驟3使用過硫酸鉀氧化的一些實施方案中，優選如下后處理反應用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，將產物提取到曱基叔丁基醚(MTBE)中，濃縮提取物，通過向溶液中加入曱醇來用曱醇替代MTBE，并蒸出MTBE。在使用這種后處理的一些實施方案中，優選，使用產物亞胺的曱醇化溶液，其是在本發明方法的后面步驟中直接通過后處理提供的。步驟4-亞胺的氰基官能化，和步驟5-氰基的水解在步驟4中，將包含式Va和Vb異構體(本文也稱為式V的化合物)的二環化合物消旋體的亞胺環用氰基官能團進行官能化。氰基的加成發生在碳2上，優先在亞胺環的背面進攻，由此形成二環化合物的環丙基環的亞曱基凸出(project)。相應地，氰基的加成優先形成兩個對映體之一，參考反應路線I，如括號中所示的消旋體VI形式。官能化是在氰化試劑的存在下進行的，氰化試劑是例如氫氰酸氣體(HCN)或使用堿金屬、堿土金屬或過渡金屬氰化物優選氰化鈉或氰化鉀和三曱基甲硅烷基氰化物("TMSCN")在無機酸的存在下原位產生的。在一些實施方案中，優選，在質子極性溶劑(優選曱醇或甲醇("MeOH")和叔丁基曱醚("TBME")的混合物)的存在下，將氰化試劑加入到式V化合物的懸浮液中。在使用這種方法的一些實施方案中，優選加入酸，使得溶劑呈酸性，酸選自無機酸，例如鹽酸、氫溴酸和碌u酸，和有枳j酸，例如醋酸和甲酸。在一些實施方案中，優選，反應混合物在大約-1(rc至大約+i2o。c(優選o。c)的溫度下進行反應。在一些實施方案中，優選，基于所使用式V化合物的總量，使用大約1.0至大約1.5摩爾當量的氰化試劑的量。在一些實施方案中，加入氰酸之后，不用分離產物，在氰化了的消旋體產物上進行溶劑解，參考反應路線I，步驟5，消旋體VI水解得到消旋體VII。在一些實施方案中，優選，在摩爾過量的無機酸例如HC1、HBr、HI和斬u酸的存在下，用ROH進行水解，其中上面所定義的R優選曱基，而后用摩爾過量的堿例如碳酸氫鈉或氨處理。在一些實施方案中，優選，在大約-30。C至大約25。C的溫度下進行溶劑解反應，更優選在大約-10。C或更低的溫度下進行水解。在一些實施方案中，優選，使用氰化鉀進行氰化反應，并且基于待氰化的亞胺的量，在大約1.1當量至大約2當量冰醋酸的存在下，將步驟3中制備的亞胺消旋體懸浮在大約7至大約IO體積曱醇中。在一些實施方案中，優選在大約-10。C至大約0。C的溫度下進行反應。在使用KCN/醋酸方法進行氰化反應的一些實施方案中，優選如下進行溶劑解步驟(參考反應路線I，步驟5):所有底物已經氰化之后，將曱醇化的反應混合物冷卻至大約-20°C至大約-25。C的溫度，基于氰化底物存在的量，用大約3.2至大約7當量HC1氣體處理冷卻的反應混合物。在使用這種后處理的一些實施方案中，優選，將所需數量的HC1氣體鼓入反應混合物中，同時保持反應混合物在大約-10。C或更低的溫度。在使用這種后處理的一些實施方案中，將所需數量的HC1鼓入反應混合物中之后，將反應混合物升溫至室溫，以結束曱醇醇解反應，由此提供式VII的消旋體。在使用這種后處理的一些實施方案中，優選，在高溫例如大約50。C至大約60。C下結束曱醇醇解。在使用這種后處理的一些實施方案中，甲醇醇解反應結束之后，優選，將反應混合物濃縮為漿液，用大約4體積至大約8體積的MTBE和大約4體積的水稀釋漿液，冷卻混合物至大約-5i:至大約+5。C的溫度，并將溶于兩個額外體積水中的大約0.2當量磷酸三鉀加入到冷卻混合物中。在使用這種后處理方法的一些實施方案中，優選，用堿水溶液將pH值調節至大約pH9至大約pH9.5，同時保持混合物的溫度在大約(TC至大約+5。C。在使用這種后處理的一些實施方案中，優選，分離出MTBE層，洗滌，濃縮至大約'/2至大約，1/3體積，加入曱醇之后，通過蒸出MTBE而用曱醇替代濃縮液中的MTBE。在使用這種后處理的一些實施方案中，將得到的包含式VII消旋體的曱醇溶液在步驟6中使用。步驟6-對映體鹽的形成參考反應路線I的步驟6，所選擇對映體鹽的形成是如下實現的向式VII的消;旋體添加(a)D-DTTA(二-對曱苯酰-D-酒石酸)或D-DBTA(二苯曱酰基-D-酒石酸)，以沉淀(1R,2S，5S)對映體；或(b)L-DTTA(二-對甲苯酰-L-酒石酸)或L-DBTA(二苯甲酰基-L-酒石酸)，以沉淀(1S,2R,5R)對映體。這些手性酸中的每一個是可商業購買的試劑。如上所述，D-DTTA與以式VII的消旋體形式存在的(1R,2S，5S)對映體反應，L-DTTA與以式VII的消旋體形式存在的(1S,2R，5R)對映體反應，沉淀出相應的二-對曱苯酰-酒石酸鹽，至少大約90%對映體過量。同樣，D-DBTA與以式VI的消旋體形式存在的(1R,2S，5S)對映體反應，L-DBTA與以式VII的消旋體形式存在的(1S,2R，5R)對映體反應，產生相應的二苯甲酰基-酒石酸鹽，至少大約85%對映體過量。在一些實施方案中，優選，在該步驟中使用選自曱醇、TBME和其混合物的溶劑。當使用混合溶劑時，優選，TBME:MeOH的使用比例是大約2:1至大約4:1。在本發明的一些實施方案中，優選在大約15。C和大約5CTC的溫度下進行沉淀反應。在本發明方法的一些實施方案中，按照下列方法，將步驟6中沉淀的對映體鹽，例如式SI和SIa的鹽，例如式SI的DTTA鹽，轉變為HC1鹽，隨后用于HCV蛋白酶抑制劑化合物的合成。在一些實施方案中，將分離的對映體鹽懸浮在異丙醇和MTBE的混合物中，優選異丙醇MTBE的體積比是大約1:7至大約1:8。用大約1.18至大約1.20當量的鹽酸/異丙醇溶液(基于使用的鹽量)(優選具有5M或更低的濃度)處理這種懸浮液。在使用任選的HC1鹽轉化步驟的一些實施方案中，當轉化進行至結束時，冷卻反應混合物，以確保鹽酸鹽沉淀。當沉淀結束時，過濾分離沉淀，并真空干燥。提供下列非限制性實施例，以進一步舉例說明本發明。可以實施對本公開的材料、方法和反應條件的許多改進、改變和變換，這對本領域技術人員是顯而易見的。所有的這種改進、改變和變換都準備包括在本發明的精神和范圍之內。實施例除非另有說明，所有的溶劑和試劑是商業制品，并原樣使用。除非另有說明，下列縮寫在實施例中具有下面敘述的含義mL-毫升g:克eq二當量THF-四氫呔喃MeOH二曱醇TBME二甲基叔丁基醚AC乙腈Pl^苯基步驟1:6,6-方法A:二曱基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮(III)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實施例Al向燒瓶中加入300克11(2.1摩爾，l叫)和300毫升水。同時攪拌，將混合物冷卻至0至10°C。將225毫升NH4OH溶液(14.8MNH3，在水中)(3.3摩爾，1.5叫)慢慢地加入到反應混合物中，同時攪拌。在加入期間，保持反應混合物溫度低于40°C。加入結束之后，將批料升溫至105至115。C，蒸餾收集水，同時避免蒸汽蒸餾出產物。一旦蒸餾結束，將反應混合物逐漸地加熱至165至180。C之間，以結束環化。然后將反應混合物冷卻至60至70。C之間的溫度，加入200毫升THF。將反應混合物再加熱至135至140°C，蒸餾收集溶劑。將反應混合物再冷卻至60至70。C之間的溫度，加入200毫升THF和500毫升正庚烷。用5小時將反應混合物冷卻至0至10°C,而后攪拌0.5至1小時，使產物結晶。收集晶體，洗滌，干燥，得到化合物III白色晶體粉末(產率90-95%)。'HNMR(CDC13)57.55(bs，1H),2.31(d,J=1.12Hz，2H)，1.35(s，3H),1.24(s，3H).實施例A2向配備有溫度傳感器、蒸餾器和機械攪拌器的12升燒瓶中加入l500.0克蒈酮酸酐(式II，10.7摩爾)。向燒瓶中加入1500毫升水，而后逐滴加入NH4OH(273.4克，16.1摩爾)。在常壓下，蒸餾收集水2小時。然后將混合物加熱到155°C，額外攪拌22小時。通過'HNMR和HPLC分析表明，產物轉化不完全。然后向混合物中額外加入NH4OH(50.4克，3.0摩爾)。將混合物加熱至155°C，保持1小時。將反應混合物冷卻至120°C，向燒并瓦中逐滴加入7500毫升乙酸正丁酯(n-BuOAc)。加熱混合物，并在120。C-130。C的溫度下保持。在環境壓力下，蒸餾收集n-BuOAc(6000毫升)和水(200毫升)。然后將混合物冷卻至IO(TC,逐滴加入正庚烷(6000毫升)，保持內部溫度在90和98。C之間。將反應混合物冷卻到室溫過夜。過濾白色懸浮液，用正庚烷(4500毫升)洗滌濾餅。將濕產物在真空烘箱中在4(TC干燥，得到式III的氮雜-二酮化合物(1413.3克，95%)類白色固體。實施例A3反應i各線IIllaIIlib川由3,3二甲基-環丙烷-l,2-二羧酸(IIa)、經由蒈酮酸酐II制備酰亞胺III是如下進行的將50克順式/反式-3,3-二甲基-l，2-環丙烷二羧酸(1Ia)在甲苯(75毫升)中成漿、并加入乙酸酐(60毫升)。然后，加入濃硫酸(0.5毫升)，慢慢地蒸餾出曱苯。將反應混合物加熱至大約190°C，同時蒸餾收集剩余的揮發性化合物。將反應在5(TC以下冷卻，加入THF(50毫升)。冷卻至大約0。C后，慢慢地加入氫氧化銨(32毫升，大約14.8N)，同時保持溫度低于15°C。然后將混合物慢慢地加熱到110°C，同時蒸出THF。將反應分階4殳進一步加熱至180°C。冷卻并加入THF(15毫升)后，將反應再加熱至140°C,同時蒸餾收集溶劑。將混合物冷卻，加入THF(15毫升)和正庚烷(30毫升)。蒸餾溶劑，而后冷卻，得到晶體酰亞胺HI(產率85%)。方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向配備有溫度傳感器、冷凝器和機械攪拌器的三頸圓底燒瓶中加入25.0克式II的化合物(蒈酮酸酐)。向燒瓶中加入9.37毫升甲酰胺(10.61克，0.424當量，以酸酐為基準)，而后加入2.43克4-N，N-二曱基氨基吡啶(DMAP，0.1當量)。將容器用氮氣吹掃，并將反應混合物加熱到145°C，同時攪拌，繼續加熱2.5小時。質子NMR測定之后，表明酸酐完全耗盡，將溶液冷卻至90。C，向容器中裝入50毫升二甲笨(2體積)。然后將反應混合物加熱到145°C，同時攪拌。繼續加熱2.5小時，同時操作Dean-Stark冷凝器，收集水/曱酰胺共沸物。從反應混合物中除去過量的曱酰胺和所有的中間體轉化之后，將反應混合物冷卻至80°C。然后向反應燒瓶中加入18.75毫升庚烷(0.75體積)，并將反應混合物溫度維持在80°C。結束加入庚烷之后，用2小時將反應混合物冷卻至0。C,在0。C至5。C的溫度下保持30分鐘，同時攪拌。最后，將反應混合物在該溫度范圍保持30分鐘，同時攪拌，在此期間，形成沉淀。過濾收集固體，用兩個50毫升等份的冷庚烷洗滌，在真空烘箱中、在50。C干燥24小時。方法C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向燒瓶中加入51.32克11(0.37mol，1叫)和50毫升TBME。同時攪拌，將混合物冷卻至0和l(TC之間。用大約30分鐘逐滴加入40.0毫升千胺(39.24克，0.37摩爾，1叫)。加入結束之后，在60和70。C之間蒸餾除去TBME，并將混合物逐漸加熱到170和180。C之間的內部溫度。將溶液在170和18(TC之間保持大約3至5小時，以結束環化。將得到的溶液冷卻至60和70。C之間，加入100毫升5%水/異丙醇溶液，并將混合物冷卻至室溫。進一步冷卻至0和10。C之間后，過濾分離產物，用干凈的冷異丙醇沖洗，在真空烘箱中干燥，得到70.99克千基酰亞胺IIB(85%)。'HNMR(CDC13)57.39(m，2H);7.28(m，3H);4.53(s，2H);2.31(s,2H);1,20(s,3H);l.Ol(s,3H)。使用常規氫解條件(H2,Pd/C)，可將該產物去保護，得到III。步驟2:6，6-二甲基-3-氮雜-二環[3丄0]己烷(IV)的制備將LiAlH4(500毫升，2.4M，1.2摩爾，1.67叫)的THF溶液加入到配備N2入口的3頸燒瓶中。將燒瓶的內含物升溫至40°C，同時用氮氣吹掃。將100克111(0,72摩爾，1叫)和400毫升THF加入到第二個燒瓶中，攪拌，直到形成澄清溶液為止。然后，用大約0.5至1小時，將包含III的溶液(在第二個3頸燒瓶中)加入到包含LiAlH4的反應混合物(在第一個3頸燒瓶中)中，同時使溫度增加至大約70。C(回流)。用100毫升THF沖洗第二個燒瓶，將其加入到反應混合物中，以確保完全轉移III。一旦溶液加入完畢，將反應混合物維持在回流溫度上，攪拌，直到反應完成為止(大約3小時)。向配備氮氣入口的3頸燒瓶中加入674克酒石酸鉀鈉四水合物(2.39mol，3.32叫)和191克氬氧化鈉(4.78mol，6.64叫)、800毫升H20和300毫升TBME。將混合物在15和25。C之間攪拌大約1小時，或直到所有固體溶解為止。用大約10到20分鐘，將反應混合物通過套管轉移到兩相驟冷混合物中。將反應燒瓶用30毫升TBME沖洗，將其也通過套管轉移到驟冷燒瓶中。將兩相混合物額外攪拌15到30分鐘，在40。C下分層。用100毫升TBME提取水層兩次。將合并的有才幾層分級蒸餾，得到IV無色液體(64.5克，88%)。'HNMR(CDCl3，400MHz):53.07(m，2H)，2.89(d,2H,J=11.6Hz),1.56(brs,1H)，1.25(m2H),l.OO(s，3H),0.98(s，3H).或者，將上面的化合物IV的TBME溶液轉變為其相應的鹽酸鹽。首先，蒸餾除去TBME。其次，取18.6克等份的包含化合物IV的濃縮液，并加入到配備有機械攪拌器、N2管線、通過24-40個隔片固定的玻璃管和接到3NNaOH鼓泡器的接頭的500毫升3頸燒瓶中。將溶液冷卻到-20。C，并在-20和-23。C之間保持，將氣態的HC1鼓入溶液，同時攪拌10分鐘。白色沉淀很快明顯出現。通過NMR檢測反應，并且如果需要的話，額外鼓入氣態的HC1。在N2保護氣氛中，過濾沉淀，在N2氛圍中用冷卻的庚烷(-60。C,40毫升)洗滌，干燥之后，得到13.9克(70%)IV*HC1鹽。'HNMR(CDC13，400MHz):57.90(BS,1H),3.55(d,J=16.4，2H)，3.15(d，J=16.4，2H)，1.60(m,2H),1.10(s，3H),1.02(s，3H).<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在-5。C,向燒瓶中加入41.4克NaOH(1.04mol,2.3叫)和134克K2S208、750毫升水和IOO毫升乙腈。加入50克IV(0.45mol，1.0叫)，并將反應混合物再次冷卻到-5。C。用1-2小時將20毫升AgN03水溶液(3.9克，0.0225mol，0.05叫)加入到反應混合物中，同時保持反應溫度在-5和0。C之間。將反應混合物升溫至0至2°C,并使反應進行結束。當結束時，將混合物升溫至室溫，并用360毫升TBME稀釋。分離各層，用TBME提取水層。將合并的有機層用無水Na2S04干燥，過濾。通過分餾純化溶液，得到V無色油，其靜置時凝固，形成白色結晶固體V(65-75。/o產率)。'HNMR(CDC13)57.30(t,J=2.2Hz，1H),3.80(ddd，J=6.8，1.4,0.6Hz，1H)，3.49(dd,J=4.7,2.8Hz,1H),2.06(dd，J=6.0,1.7Hz，1H),1.61(dd,J=6.6,1.8Hz，1H),1.03(s,3H)，0.68(s,3H),步驟4和5:通過相應的氰基-化合物(VI)制備6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2(RS)-羧酸曱酉旨(VIIA)實施例4a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>旋物外消旋混合物向燒瓶中加入47克亞胺V(0.43mol，1.0叫)、350毫升曱醇和30.9克KCN(0.47mol，1.1叫)。將混合物冷卻至-5。C，逐滴加入85.0毫升HCl(0.2克/毫升，在MeOH中)(0.46mol,1.1叫)，同時保持溫度在-5至-2。C之間。攪拌混合物，直到反應完成為止。然后將反應混合物冷卻至-20至-30。C,并將64.5克氣態HC1(1.77mol,4.1叫)慢慢地鼓到反應混合物中，同時保持反應溫度。加入完成之后，將反應混合物慢慢地升溫至室溫。VI，'HNMR(CDC13)53.93(d，J=4.0Hz,1H)，3.30(dt，J=10.9，5.4Hz，1H),1.02(s，3H),2.99(dd，J=10.6，3.5Hz，1H)，1.83(s，1H)，1.56(d，J=7.1Hz，1H),1.48(dd,J-7.3,5,0Hz,1H),1.03(s,3H).然后將反應混合物冷卻至-20至-30。C，并將29.0克氣態氨(1.81mol，4.2叫)慢慢地鼓到反應混合物中，同時保持反應溫度，直到pH值是10為止。將反應混合物升溫至-l(TC，過濾，用TBME洗滌濾餅。濃縮濾液，用水和TBMEl是取殘余物。分層之后，用MgS04干燥TBME溶液，過濾，減壓濃縮，得到58克VIIA(82。/。產率)。'HNMR(CDC13)S3.67(s，3H)，3.59(s,1H)，3J(dd,J=10.2，5.1Hz,1H),2.88(d，J-10.2Hz，1H)，1.98(s,IH)，1.41(d，J=7.1Hz，1H),1.25(dd，J=7.1，5.1Hz,1H),1.04(s,3H)，0.95(s,3H).實施例4b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>消旋體消旋體消旋體向燒瓶中加入329毫升甲醇、47克先前制備的式V的亞胺外消消合外混旋混合物和30.9克KCN(l.l當量)。攪拌混合物，并冷卻至-10。C的溫度。在繼續攪拌下，在大約30分鐘期間內向冷卻的混合物中加入28.4克冰醋酸(l.l當量)，同時保持溫度。加入醋酸之后，攪拌混合物幾分鐘，同時保持溫度。當所有亞胺已經轉變為氰基加合物(式VI的消旋體)時，將反應混合物的溫度降低至大約-25。C，并將66克HC1氣體鼓入反應混合物中。在噴入HC1氣體期間，保持反應混合物的溫度低于-10。C。全部數量的HC1鼓入混合物中之后，將混合物升溫至室溫，額外攪拌16小時，以完成氰基化合物的水解，由此提供式VII的消旋體。水解完成之后，將反應混合物濃縮至in毫升的體積。濃縮之后，加入376毫升MTBE和188毫升水。將混合物冷卻至-5。C，在攪拌條件下，加入包含18.3克K3P04的94毫升H20溶液，同時保持溫度。通過加入63.3毫升25%NaOH水溶液，將混合物的pH值調節至pH9.5。在該過程期間，保持反應混合物的溫度在-5。C至0°C。分離反應混合物的有機和水層。用235毫升MTBE提取水層。將MTBE提取物與有機層混合，用5等份的鹽水溶液洗滌合并的有機物。將得到的有機溶液在本發明方法的下一步中使用。通過GC分析等份溶液，表明以82。/。的產率提供式Vila的外消旋氮雜雙環-羧酸酯(以所使用的式V亞胺的量為基準)。步驟6:6,6-二曱基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-(2S)-羧酸曱酯D-DTTA鹽(IB)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在室溫下，向燒瓶中加入4.2克D-DTTA(10mmol)和22毫升曱醇。攪拌反應混合物，直到溶解為止。接下來，用10分鐘時間加入4.2克的3.7克(21.9mmol)VIIA(在41毫升TBME中)，攪拌反應混合物30分鐘，或者直到鹽開始形成為止。然后將反應混合物升溫至40-50°C，并在此溫度下保持l小時。然后用20分鐘時間將混合物冷卻至15-25。C之間的溫度，并攪拌1小時。過濾懸浮液，用TBME(15毫升)洗滌濾餅。在40-50。C溫度下千燥濾餅，得到4.86-5.0克IB的典型產率(40-42%)，具有95-97%e.e。)HNMR(400MHz,CDC13)S7'92(d，J=8.2Hz，4H),7.16(d，/=8.1Hz，4H)，7.05(bs，3H)，5.70(s,2H)，4.21(d,7=1.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.68(dd,/=12.4,6.2Hz，1H)，3.30-3.27(m,1H),2.36(s,6H),1.66-1.64(m,1H)，1.53-1.49(m,1H)，0.97(s，6H).任選的轉化步驟將6，6-二曱基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-(2S)-羧酸酯D-DTTA鹽(IB)轉化為相應的鹽酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>向配備塔頂攪拌器、漏斗和滴液漏斗的3頸半夾套燒瓶中加入200.13克(360.2mmol)步驟6制備的DTTA鹽。在環境條件下，通過漏斗加入60毫升異丙醇(2.18當量，以加入的鹽量為基準)和450毫升(10.49當量)甲基叔丁基醚(MTBE)。除去漏斗，在漏斗位置處用溫度傳感器密封燒瓶。在環境條件下，伴隨著攪拌，用15分鐘時間將87毫升4.97M異丙醇/HC1(1.20當量)通過滴液漏斗加入到反應混合物中。完成加入HC1之后，繼續攪拌5分鐘，然后用2.5小時通過滴液漏斗加入額外的670毫升MTBE,同時在環境條件下繼續攪拌。加入額外的MTBE完畢后，在環境條件下繼續攪拌1.25小時。在此階段的末期，將反應混合物冷卻至IO.(TC,保持靜態30分鐘。在布氏漏斗中收集得到的沉淀，用等份的下列溶劑(每個等份溶劑在洗滌濾液之前冷卻至4。C)洗滌依次用兩等份的150毫升MTBE,而后用一等份的120毫升MTBE。將得到的白色固體在真空烘箱(23，5mmHg)中、在室溫下干燥三天，同時將氮氣吹掃通過真空烘箱。干燥產物的重量表明未校正的產量為66.27克(以起始使用的鹽量為基準產率為89.4%)。盡管本發明已經用和在上面列出的具體實施方案中進行了描述，見的。所有的這種備選方案、改進和改變都將落入本發明的精神和范圍之內。權利要求1.制備式IA的(1R，2S，5S)鹽或式IaA的(1S，2R，5R)鹽的方法:其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環烷基或取代的環烷基；“Xd”選自D-DTTA(二-對甲苯酰-D-酒石酸)和D-DBTA(二苯甲酰基-D-酒石酸)，“Xl”選自L-DTTA(二-對甲苯酰-L-酒石酸)和L-DBTA(二苯甲酰基-L-酒石酸)，所述方法包括:(1)將式II的化合物轉化為式III的化合物(2)將式III的化合物還原，得到式IV的化合物(3)將式IV的化合物氧化，得到包含式Va和Vb的亞胺的外消旋混合物:(4)將式Va和Vb的亞胺的外消旋混合物氰化，形成式VI的反式化合物的外消旋混合物:(5)任選地，不用分離，對式VI的化合物外消旋混合物用ROH進行溶劑解，形成式VII的化合物外消旋混合物，其中R如上面所定義:和(6)使式VII的化合物外消旋混合物與選自下列的酸反應:(i)與二-對甲苯酰-D-酒石酸和二苯甲酰基-D-酒石酸反應，形成式IA的鹽化合物:和(ii)與二-對甲苯酰-L-酒石酸和二苯甲酰基-L-酒石酸鹽反應，形成式IaA的鹽化合物:其中R、Xl和Xd如上所述。2.按照權利要求1的方法，其中R是烷基。3.按照權利要求1的方法，其中R是(CrQ)烷基。4.按照權利要求1的方法，其中R是芐基或苯基。5.按照權利要求1的方法，其中用一步將式II的化合物轉變為式III的化合物。6.按照權利要求1的方法，其中用包括兩步的方法將式II的化合物轉變為式III的化合物，其中首先將式II的化合物轉變為式IIB的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,是芳烷基、取代的芳烷基或烯基；然后，將式IIB的化合物轉變為式III的化合物。7.按照權利要求6的方法，其中R,是節基或烯丙基。8.按照權利要求1的方法，其中使式VII的化合物外消旋混合物與二-對曱苯酰-D-酒石酸反應，沉淀出式IA化合物的(1R,2S,5S)-I二畫對曱苯酰-D-酒石酸鹽。9.按照權利要求8的方法，其中在沉淀中的對映體過量是90-98%SG。10.按照權利要求8的方法，其中在沉淀中的對映體過量是94-96%ee。11.按照權利要求1的方法，其中使式VII的消旋體與二-對曱苯酰-L-酒石酸反應，沉淀出式IaA化合物的(1S,2R,5R)-I二-對曱苯酰-L-酒石酸鹽。12.按照權利要求11的方法，其中在沉淀中的對映體過量是90-98%ee。13.按照權利要求11的方法，其中在沉淀中的對映體過量是95-97%ee。14.權利要求8和11的任何一項的方法，其中"R"是甲基。15.權利要求11的方法，進一步包括下列步驟，其中，從上清液中分離沉淀，使上清液與二-對曱苯酰-D-酒石酸反應，沉淀出式IA化合物的(1R，2S,5S)-I二-對曱苯酰-D-酒石酸鹽。16.權利要求1的方法，其中轉化步驟1是使用DMAP和曱酰胺進行的。17.權利要求1的方法，其中轉化步驟1是使用氬氧化銨和乙酸丁酯進行的。18.按照權利要求1的方法，其中在還原步驟2中的還原劑選自氫化鋰鋁、硼氫化鋰、二氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉和硼烷。19.按照權利要求1的方法，其中在氧化步驟3中的氧化劑選自K2S208/AgN03;亞碘酰苯；二氧化錳(IV);和H202/[(R,R)-或(S,S)畫Salen]Mn'"Cl。20.按照權利要求1的方法，其中氧化步驟3進一步包括產物式(V)化合物的分離用MTBE提取反應混合物，向MTBE提取物中加入曱醇，蒸出MTBE,提供式(V)化合物的曱醇溶液。21.按照權利要求1的方法，其中在氰化步驟4中的氰化試劑選自(i)HCN;和(ii)在酸存在下的KCN、NaCN和三曱基曱硅烷基氰化物(TMSCN)。22.按照權利要求1的方法，其中溶劑解步驟5的溶劑是曱醇。23.按照權利要求l的方法，其中溶劑解步驟5進一步包括酸，酸選自HC1、HBr、HI—H2S04。24.按照權利要求1的方法，其中使式VII的化合物外消旋混合物與二苯曱酰基-D-酒石酸反應，沉淀出式IA化合物的(1R，2S，5S)-I二苯甲酰基-D-酒石酸鹽。25.按照權利要求24的方法，其中對映體過量是85%ee-95%ee。26.按照權利要求25的方法，其中對映體過量是85%ee-90%ee。27.按照權利要求1的方法，其中使式VII的消旋體與二苯曱酰基—L-酒石酸反應，沉淀出式IaA化合物的(lS，2R,5R)-I二苯曱酰基-L-酒石酸鹽。28.按照權利要求27的方法，其中在沉淀中的對映體過量是85%ee-95%ee。29.按照權利要求28的方法，其中在沉淀中的對映體過量是85%ee-90%ee。30.權利要求24和27的任何一項的方法，其中"R"是曱基。31.權利要求30的方法，進一步包括下列步驟，其中，從上清液中分離沉淀，使上清液與二-對曱苯酰-D-酒石酸反應，沉淀出式IA化合物的(1R,2S，5S)-I二-對曱苯酰-D-酒石酸鹽。32.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R,是芳烷基、取代的芳烷基或烯基。33.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環烷基或取代的環烷基；和X是D畫DTTA，L畫DTTA,D-DBTA或L-DBTA。34.按照權利要求33的化合物，其中R是CrCs烷基。35.按照權利要求33的化合物，其中R是曱基。36.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X是C1、Br、I、N03或HSO^全文摘要本發明提供了制備外消旋6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、其高對映體過量的相應的鹽(2S，3R，4S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯二-對甲苯酰-D-酒石酸(“D-DTTA”)鹽或(2R，3S，4R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(“L-DTTA”)的方法。本發明也提供了以高對映體過量方式制備(2S，3R，4S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯二苯甲酰基-D-酒石酸(“D-DBTA”)鹽或(2R，3S，4R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯L-酒石酸(“L-DBTA”)鹽的方法。進一步的，本發明提供了制備中間體II、IIB、III、IV、IV的鹽、V、VI和VII的方法。文檔編號C07D209/54GK101384551SQ200680053332公開日2009年3月11日申請日期2006年12月20日優先權日2005年12月22日發明者D·J·-S·蔡,F·X·陳,G·S·王,G·吳,H·-C·李,J·A·萬斯,J·M·埃克爾特,J·韋伯,N·C·埃里克森,P·C·尼爾焦,P·拉沙塔薩克宏,鄒難非申請人:先靈公司