拌析晶6小時。析晶結束后， 過濾，濾餅用600g乙酸乙酯淋洗。將所得固體均勻鋪于烘盤上，控溫KTC -30°C真空干燥 至水分< 0. 15%，干燥結束。將干燥好的產物過40目篩網，得到產物170g，檢測粒徑分布， D90 :29· 351 μπι，D50 :9· 890 μπι ;D10 :3· 156 μπι。
[0045] 實施例2 :鹽酸芬戈莫德制備方法
[0046] 向溶解釜內投入無水乙醇2kg、鹽酸芬戈莫德200g，釜內控溫35°C，攪拌至溶清， 趁熱過濾，濾液在65°C減壓蒸餾蒸出乙醇至有固體析出，停止減壓蒸餾；體系控溫55°C，滴 加乙酸乙酯8kg。滴加完畢后降溫至-3°C析晶，保溫攪拌析晶6小時。析晶結束后，過濾， 濾餅用600g乙酸乙酯淋洗。將所得固體均勻鋪于烘盤上，控溫KTC -30°C真空干燥至水分 < 0. 15%，干燥結束。將干燥好的產物過40目篩網，得到產物160g，檢測粒徑分布，D90 : 62. 035 μ m, D50 ： 14. 134 μ m ；D10 ：3. 798 μ m〇
[0047] 實施例3 :鹽酸芬戈莫德制備方法
[0048] 向溶解釜內投入無水乙醇800g、鹽酸芬戈莫德200g，釜內控溫35°C，攪拌至溶清， 趁熱過濾，濾液在55°C減壓蒸餾蒸出乙醇至有固體析出，停止減壓蒸餾；體系控溫60°C，滴 加乙酸乙酯2kg。滴加完畢后降溫至0°C析晶，保溫攪拌析晶6小時。析晶結束后，過濾，濾 餅用600g乙酸乙酯淋洗。將所得固體均勻鋪于烘盤上，控溫KTC _30°C真空干燥至水分 < 0. 15%，干燥結束。將干燥好的產物過40目篩網，得到產物180g，檢測粒徑分布，D90 : 20. 201 μπι, D50 ：5. 432 μπι ；D10 ：2. 341 ym〇
[0049] 實施例4 :處方及制備工藝
[0050] 處方：
[0052] 處方中各組分的百分比為質量百分比。
[0053] 制備工藝：
[0054] I)參照實施例1-實施例3的方法得到三種不同粒徑的原料藥；
[0055] II)將復合淀粉采用U5干法整粒機過篩（轉速：1440rpm)，先取出約1/3處方量 的復合淀粉另用，將剩余量過170目篩，將物料裝在混合料斗中，得到物料1 ;
[0056] III)將處方量的鹽酸芬戈莫德和其5倍量（按重量計）的復合淀粉混合30min后 過40目篩，裝于步驟II)的混合料斗中；剩余的復合淀粉過40目篩，裝于步驟II)的混合 料斗中，確保篩網上鹽酸芬戈莫德無粘附；得到物料2 ;
[0057] IV)上述物料2于混合料斗中混合，轉速lOrpm，混合30min ;
[0058] V)將處方量硬脂酸鎂和其3倍量（按重量計）的步驟IV)所得物料在PE袋中手 工混合后，過40目篩加入步驟IV)的混合料斗中，轉速lOrpm，混合30min。
[0059] VI)采用NJP-500全自動膠囊填充機填充膠囊，膠囊內容物重90mg，填充于3號明 膠空心膠囊中。
[0060] 實施例5 :含量均勻度及溶出速率
[0061] 1)含量均勻度檢測
[0062] 分別取實施例4中的處方1-處方3制備的樣品，含量均勻度檢測參考中國藥典 2010版"附錄XE含量均勻度檢查法"，結果見表1。
[0063] 表1 :含量均勾度
[0065] 備注：AVE表示平均值;A表示標示量與均值之差的絕對值，其中標示量為100 ;S 表示標準差。
[0066] 根據上述結果可知，當原料藥粒徑原料藥D90不大于62 μ m時制備的膠囊灌裝后 含量均勻度滿足質量標準要求。
[0067] 2)溶出度檢測
[0068] 取實施例4中處方1-處方3制備的樣品，按照中國藥典2010版"附錄XC溶出度 測定法"第一法，分別測定5min、lOmin、15min、20min、30min和45min的溶出，結果見表2。
[0069] 表2 :不同粒徑原料藥制備的膠囊的溶出速率
[0071] SDS為十二烷基硫酸鈉。
[0072] 根據體外溶出數據可以看出，隨著粒徑的增大溶出速率呈減慢趨勢，但在此粒徑 內溶出速率均較快，在15min內溶出均在90%以上。
[0073] 實施例6 :處方及工藝
[0075] 制備工藝同實施例4。
[0076] 實施例7 :穩定性考察
[0077] 1)加速穩定實驗有關物質及含量
[0078] 實驗方法參考《中國藥典》2010年版二部附錄XIXC藥物穩定性試驗指導原則設 計。
[0079] 檢測方法：選取本發明實施例6制備的樣品分別在40°C，75% RH(相對濕度）條 件下放置6個月，于第1、3、6個月取樣檢測各項指標穩定性。有關物質（單雜與總雜）的 檢測方法為HPLC法，含量及有關物質檢測結果見表4。
[0080] 其中，HPLC檢測條件及參數如下：
[0081] 色譜柱：Waters Xterra? MS C8 ;4. 6 X 50mm，2. 5 μ m ;
[0082] 流速：I. 5mL/min ;
[0083] 柱溫：30 °C ;
[0084] 樣品盤溫度：8°C ;
[0085] 檢測波長：215nm ;
[0086] 進樣體積：IOyL;
[0087] 運行時間：35min ;
[0088] 緩沖液：磷酸水溶液；
[0089] 流動相：流動相A(pH2. 6緩沖液：甲醇=93 :7)與流動相B (乙腈）梯度洗脫，洗 脫程序見下表3 :
[0090] 表3 :洗脫程序
[0092] 表4 :含量及有關物質檢測結果
[0094] 備注：E、F、G、H是已知雜質；RRT (相對保留時間）為1. 58、1. 66、1. 71、1. 84的峰 為輔料峰，不計入總雜。
[0095] 2)溶出實驗
[0096] 取實施例6中的樣品6片，按照中國藥典2010版"附錄XC溶出度測定法"第一法， 分別測定放置0天，1月，3月和6月后的溶出，結果見表5。
[0097] 表 5 :溶出速率結果（0· lmol/L 鹽酸 +0· 2% SDS，500mL，籃法，IOOrpm)
[0099] 根據檢測結果可以看出：加速條件6個月，制劑有關物質無增加趨勢，總雜為0 ;放 置6個月后的體外溶出速率和0天的相比無明顯變化。
[0100] 實施例8 :粒徑檢測方法
[0101] 鹽酸芬戈莫德的粒徑的檢測方法為：儀器和進樣器：馬爾文粒度儀，Scirocco 2000(A)進樣器；分析模式：通用模型（細粉）；樣品托盤：通用托盤；背景測量時間：12秒； 樣品測量時間：10秒；遮光度：〇. 5% -0. 6% ;進樣速率：50% ;分散氣壓：2. 5巴，加篩網。
[0102] 本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本
【發明內容】
、 精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明 技術。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是， 所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明 內。
【主權項】
1. 一種鹽酸芬戈莫德，其粒徑D90不大于62μm且不小于15μm，粒徑D50不大于14μm 且不小于6μm。2. 固體組合物，包含D90不大于62μm且不小于15μm，粒徑D50不大于14μm且不小 于6μm的鹽酸芬戈莫德，稀釋劑和潤滑劑。3. 根據權利要求2所述的固體組合物，以固體組合物為100份計算，包含鹽酸芬戈莫德 0. 5份-10份；稀釋劑55份-99份；潤滑劑0. 5份-10份。4. 根據權利要求2所述的固體組合物，按照質量比計算，包含鹽酸芬戈莫德0. 62%，復 合淀粉97. 38 %，硬脂酸鎂2 %。5. 根據權利要求2所述的固體組合物，所述稀釋劑為復合淀粉。6. 制備權利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的方法，包括：將鹽酸芬戈莫德在乙醇中溶 解，在第一個溫度減壓蒸餾至有固體析出；在第二個溫度加入乙酸乙酯，降溫；在第三個溫 度攪拌保溫析晶；然后除去溶劑，所得固體干燥后制得鹽酸芬戈莫德；所述第一個溫度為 50°C-70°C，所述第二個溫度為50°C-70°C，所述第三個溫度為-10°C-10°C;鹽酸芬戈莫德 與乙醇的質量比為1:3-1:10。7. 根據權利要求6的方法，所述第一個溫度為55°C-65°C;所述第二個溫度為 55°C-65°C;所述第三個溫度為-5°C-5°C。8. 根據權利要求6的方法，其中鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質量比為1:8-1:35。9. 根據權利要求6的方法，所述保溫析晶的時間為3小時-7小時。10. 根據權利要求6的方法，所述干燥的溫度控制在10°C-30°C。
【專利摘要】本發明提供了一種特定粒徑的鹽酸芬戈莫德及其固體組合物，屬于制藥技術領域。所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的粒徑D90不大于62μm且不小于15μm，粒徑D50不大于14μm且不小于6μm。使用此粒徑范圍的鹽酸芬戈莫德時，能夠制備得到含量均勻且溶出速率快的固體制劑，能有效增加藥物的溶出及在體內的吸收。本發明提供的特定粒徑的鹽酸芬戈莫德及其固體制劑的制備工藝簡單易行，成本低，適于工業化生產。
【IPC分類】A61K31/137, A61P25/00, C07C213/10, A61P37/06, C07C215/28
【公開號】CN105384649
【申請號】CN201510519837
【發明人】陶毅, 黃芳芳, 王小芹, 游勁松, 許國彬, 樊玉平, 李璐, 胡燕青, 鐘億文, 李德霞
【申請人】廣東東陽光藥業有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年8月21日