草烏甲素作為制備治療與Na⁺通道相關疼痛藥物的應用的制作方法

專利名稱：：草烏甲素作為制備治療與Na⁺通道相關疼痛藥物的應用的制作方法
技術領域：
：本發明屬于含有有效有機成分的藥品，特別是以草烏曱素作為治療疾病的藥
背景技術：
：Na+通道導致的疼痛是指激活已存在DRG神經元的胞體及其突起膜上的鈉通道:使興奮性增加和放電頻率加快，感覺為快痛；繼之出現分子構筑的變化，如鈉通道的種類、數量改變、分布和膜的電生理特性等，出現異常的放電，感覺為痛敏或慢痛。它包括由外周神經損傷引起的神經病理性疼痛和各種炎性疼痛，前者在外周神經損傷后，由于鈉通道發生了種類重組及表達水平的變化，導致異常放電，如三叉神經痛、坐骨神經痛、皰療感染后神經痛及糖尿病性神經痛等。后者包括類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、痛風性關節炎、頸項韌帶炎、頸推病、肩周炎、腰背筋膜炎、推間盤突出、推間狹窄、腰肌勞損、關節扭傷、四肢閉合性骨折、挫傷、牙痛等。此外，具有慢性疼痛癥狀的急性疼痛，癌痛、術后疼痛也與Na+引起的突觸后膜去極化有直接聯系。傳統阿片類藥物對中重度疼痛，有耐受性和成癮性，且無抗炎作用；非甾體抗炎藥，如萘普生、芬必得等則主要針對輕重度疼痛及其炎癥有作用，而對中重度疼痛及其炎癥無明顯作用。因此，需要一種廣譜的鎮痛抗炎藥物。
發明內容本發明目的是依據草烏曱素藥理作用機制，提供一種以草烏曱素作為治療與Na+通道相關疼痛藥物的應用。本發明目的以下列方式實現作為草烏甲素在治療與Na+通道相關疼痛中的應用，它包括起填充、教合、崩解及潤滑作用的賦形劑，將草烏曱素與賦形劑混合壓制成片劑。所述的草烏甲素片劑含草烏曱素O.lmg0.5mg/片，該片劑的口服用法及用量為一次一片，一日2~3次。草烏甲素是特殊的雙酯類烏頭堿，是烏頭堿類藥物中鎮痛作用較強的化合物，對各類慢性疼痛具有顯著的鎮痛、抗炎和改善理化指標的作用。本發明藥理為藥物最先作用于傳導慢較細的纖維及神經末梢，使動作電位的上升相變慢，抑制Na^通道活化過程。在鎮痛時有中樞性參與，與腦內5-羥色胺水平密切相關，能夠阻止疼痛感覺傳導，調控脊髓內疼痛信號傳遞的連鎖反應，抑制疼痛下行，起效比嗎啡稍慢，但維持時間長，具有明顯的鎮痛效果。在抗炎過程中，不通過腎上腺體系，而與抑制前列腺素水平有關，明顯抑制炎癥滲出液內PGE含量，對PG合成或釋放產生影響，發揮抗炎作用。藥代動力學表明，本發明口服吸收快，體內分布肝和腎上腺含量最高，其次是腎、肺、脾與心臟，腦含量很低。藥時曲線呈三房室模型，消除半衰期約為5小時。排泄途徑為雙通道排泄，一次劑量在6天內從尿中排除46°/。，從糞便排除21.9%,小鼠毒性試驗中，小鼠LD50-0.92mg/Kg;大鼠LD50-0.51mg/Kg。長期毒性試驗中，大鼠連續用劑量相當于臨床10、20、30和40倍的灌胃30天，給藥后大鼠飲水、毛發、大小便無影響；紅白細胞及血小板計數、肝腎功能未見異常。依賴性研究證明，與阿片類藥物比較，本發明藥物鎮痛不產生耐受現象、無成癮性。本發明藥物作為口服制劑，治療使用方便。本發明效果經解放軍第六醫院、昆醫附一院、北京積水潭醫院等29家醫院臨床觀察1678例，有效率高達92%。如下表l所示表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>1678例臨床使用中不良反應發生率理化指標統計如下表2:表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>1678例臨床使用中不良反應發生率統計如下表3:表3:2008<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施方式實施例1.以每片含0.lmg草烏甲素與賦形劑混合壓制成草烏甲素片劑。實施例2.以每片含0.3mg草烏曱素與賦形劑混合壓制成草烏甲素片劑。實施例3.以每片含0.5mg草烏曱素與賦形劑混合壓制成草烏曱素片劑。上述草烏曱素片劑加入的賦形劑為起填充、黏合、崩解及潤滑作用的、不與藥物發生物理化學反應、無生理作用、無毒、無不良反應的通常的附加物料。上述片劑的口服用法及用量為一次一片，一日2~3次。注意事項包括1.兩次用藥間隔時間不宜少于6小時，保持血藥濃度在治療窗水平內。2.出現不良反應時，可靜脈注射阿托品，減量或停止使用；反應極重者，按烏頭中毒處理，并停藥。3.藥^性狀發生改變時應禁止使用。4.對本品過敏者禁用。心臟病患者、孕婦及哺乳期婦女禁用。不良反應極少數病人用藥后引起短暫性輕度心慌、惡心、唇舌發麻及心悸等。權利要求1、草烏甲素作為制備治療與Na+通道相關疼痛藥物的應用，包括起填充、黏合、崩解及潤滑作用的賦形劑，其特征在于將草烏甲素與賦形劑混合壓制成草烏甲素片劑。2、根據權利要求1所述的草烏曱素作為制備治療與Na+通道相關疼痛藥物的應用，其特征在于草烏曱素片劑含草烏甲素0.lmg/片0.5fflg/片。全文摘要草烏甲素作為制備治療與Na⁺通道相關疼痛藥物的應用，屬于含有有效有機成分的藥品，特別是以草烏甲素作為治療疾病的藥品。本發明包括起填充、黏合、崩解及潤滑作用的賦形劑，將草烏甲素與賦形劑混合壓制成片劑。草烏甲素片劑含草烏甲素(0.1～0.5)mg/片。本發明對較為廣泛的鈉離子疼痛如風濕關節炎、骨關節炎、肩周炎、腰背筋膜炎、腰肌勞損、關節扭傷、四肢閉合性骨折、挫傷、牙痛等都具有明顯的鎮痛、抗炎和改善理化指標的作用。本發明口服吸收快，消除半衰期約為5小時。排泄途徑為雙通道排泄，毒性小。與阿片類藥物比較，本發明藥物鎮痛不產生耐受現象、無成癮性，且作為口服制劑，治療使用方便。文檔編號A61K31/439GK101480392SQ20081005800公開日2009年7月15日申請日期2008年1月7日優先權日2008年1月7日發明者彪李申請人:云南昊邦制藥有限公司