專利名稱：草烏甲素巴布劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種可用于各種疼痛的治療、并具有一定的抗炎、解熱和局部麻醉作用的草烏甲素的外用劑型—巴布劑。
背景技術：
巴布劑系將藥物溶解或混合于天然與合成水溶性高分子材料基質中，并攤涂于背襯材料上，供貼敷于皮膚的外用制劑，經透皮吸收起全身作用或局部作用，也屬透皮給藥制劑，其原形為“泥罨劑”。由于現代精細化工和高分子材料科學等領域的迅速發展，為藥劑學提供了更多性能優越的輔料。因此，巴布劑在上世紀70年代首先由日本研制成功。到如今在歐美日等發達國家有大量巴布劑上市，深受醫生和患者的好評。我國在上世紀80年代開始對此劑型進行研究，但其發展較緩慢，到現在只有極少量的產品面市。
巴布劑是當今世界一種科技含量高、應用范圍廣、使用方便的新型外用貼敷劑，在七十年代初期，日本、歐洲等國已開始研制醫用巴布劑，隨著醫藥工業的不斷發展，這種新劑型近年來在我國有所發展，據世界衛生組織預測，在以后的20～30年內，將有30％以上的藥物將改成經皮給藥制劑，必將掀起一個內病外治的新高潮。與傳統的外用貼膏相比，巴布劑具有以下優點對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏；由于采用水溶性大分子生物基質，使用后無殘留，不污染衣物；由于保濕性能好，能很快使皮膚角質細胞水化，有利于藥物的透皮吸收，具有起效快的優點，由于透氣性能好，使用舒適；對皮膚無刺激性及致敏性；可反復揭貼，不影響療效。
草烏甲素為從云南產的毛茛科烏頭屬植物龍頭烏頭(AconitumLongtounense T.L.Ming)中提取分離出來的二萜雙酯生物堿，為滇烏堿類的次生代謝成分。
草烏甲素(Bulleyaconitione A)化學名為3-去羥基滇烏堿，英文化學名為Aconita-8，13，14-triol-20-ethyl-1，6，16-trimethoxy-4-(methoxymethyl-8-acetate 14-(4’-methoxybenzoate)，(1α，6α，14α，16β)，熔點為166～168℃，比旋度 結構式 分子式C35H49O10N，分子量643.77，為無色棱狀晶體。可溶于乙醚、醇、酸水、不溶于水，具有較強的鎮痛及明顯的抗炎作用。實驗證明，本品的鎮痛作用是中樞性的，并與腦內5-羥色胺的水平有密切的聯系，起效時間比嗎啡慢(平均37.8min)，但維持時間長(平均9.3h)，且無成癮性。其抗炎作用不通過腎上腺體系，而與抑制PG水平有關，本品尚有解熱和局部麻醉作用。用藥后對患者心電、腦電、肝腎功能及尿常規檢查與用藥前比較無異常改變。臨床上本品對風濕性關節炎、類風濕性關節炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等有較好的療效，還可用于癌痛、帶狀皰疹。治療劑量下本品對心、肝、腎、脾、胃功能無損害，也無明顯毒副作用。
草烏甲素臨床使用的劑型有注射劑和口服制劑(片劑、膠囊劑和口服液)等。口服給藥普遍存在口腔發麻，部分患者還出現惡心、嘔吐、胃腸道不適等反應，某種程度上限制了該藥在臨床上的廣泛應用。與口服給藥制劑相比，注射給藥起效快，療效顯著。但由于草烏甲素治療指數較窄，中毒劑量與有效劑量差異不大，因此，注射給藥較高的血藥濃度峰值不利于毒副作用的控制，此外，草烏甲素有嚴重的肌肉刺激性，存在注射部位疼痛、紅腫、使用不便等缺點，患者依從性較差。為了使草烏甲素更好地發揮臨床療效，臨床上迫切需要一種安全性高、使用方便和依從性好的新型制劑。
公開號CN1507866A的專利所涉及的是草烏甲素的一種透皮貼劑，該貼劑主要特點是具有控釋作用，可連續釋藥1～12，該透皮貼每貼含主藥草烏甲素為0.1mg～100mg，因該透皮貼對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性差，容易過敏；而且該透皮貼起效慢、連續貼敷于皮膚時間較長，對皮膚刺激性較大，易出現皮膚不適癥狀。
發明內容
本發明的目的旨在提供一種安全、有效、副作用小、依從性好的草烏甲素外用劑型—草烏甲素巴布劑。
本發明的草烏甲素巴布劑是由治療劑量的草烏甲素和藥劑學上允許加入的藥用賦形劑制成的任何藥劑學所述的巴布劑。
本發明草烏甲素巴布劑由背襯層、含藥膏體和蓋襯層(保護膜)三部分組成。含藥膏體含有治療量的草烏甲素，和一種或多種賦形劑，包括粘著劑、保濕劑、填充劑、交聯劑、透皮促進劑、pH調節劑、交聯劑等物質中的一種或幾種；每貼巴布劑中含草烏甲素的量為0.5mg～30mg，每貼巴布劑中含草烏甲素的優選量為2.0mg～10mg。
含藥膏體按重量百分比計，含下列成份或由以下成分組成草烏甲素 0.01％～0.1％粘著劑0～20％保濕劑1％～70％填充劑5％～20％增稠劑1％～20％交聯劑0～2％透皮促進劑2％～10％背襯層所使用的背襯材料可以是棉布、無紡布、紙等中的一種；蓋襯層所使用的蓋襯材料可以是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復合膜、硬質紗布等中的一種。
本發明的巴布劑的制備方法是(1)將粘著劑用適量水溶解或溶脹，加入增稠劑；(2)將保濕劑與填充劑、混合加入(1)中；(3)加入藥物、透皮促進劑；
(4)最后加入pH調節劑、交聯調劑等。
其制備過程如下 本發明的草烏甲素可以多種形式加入，可以普通粗粉加入，也可以其他給藥微粒形式加入，如微粉化、固體分散體、包合物、微球、脂質體及毫微粒等。將藥物與特定的高分子材料制成不同的載體，可獲得不同吸收速率和吸收程度的巴布劑，同時固體分散體、包合物、微球、脂質體及毫微粒等載體有利于草烏甲素在巴布劑中的化學穩定性。
本發明的粘著劑和增稠劑可以是海藻酸鈉、西黃耆膠、桃膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素及其鈉鹽、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸及其鈉鹽等中的一種或幾種。卡波姆包括Carbopol 934p及其鈉鹽，Carbopol 971p等。聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK-30、PVPK-90等。
本發明制劑中的透皮促進劑可以是亞砜類、吡咯酮類、氮酮(Azone)及類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜類、胺類、酰胺類、環糊精類、氨基酸及其酯、大環化合物、有機溶劑類、磷脂類等透皮促進劑中的一種或幾種。具體可以是氮酮、油酸、丙二醇、二甲基亞砜、薄荷油、薄荷醇、薄荷腦、冰片、樟腦等中的一種或幾種。
本發明的保濕劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等中的一種或幾種。
本發明的填充劑可以是高嶺土、白陶土、硅藻土、微粉硅膠、碳酸鈣、氫氧化鎂等中的一種或幾種。
本發明的交聯劑可以是乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)等金屬螯合劑，三氯化鋁、甘氨酸鋁、二氧化肽、氧化鋅等高價金屬氧化物，pH調節劑等中的一種或幾種。pH調節劑可以是三乙醇胺、檸檬酸等中的一種或幾種。
本發明所述的草烏甲素巴布劑中，可以加入0.01％～0.2％冰片、薄荷油、薄荷醇或薄荷腦等，不僅具有促透作用，而且有涼爽感，可以改善草烏甲素的灼燒感。
本發明為方便臨床應用和方便患者使用，以及便于生產等，將規格設計為每一貼含草烏甲素0.5mg～30mg，優選2.0mg～10mg，每天使用一貼。
本發明的巴布劑與現有技術相比具備以下特點1、對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏；2、保濕性能好，能很快使皮膚角質細胞水化，有利于藥物的透皮吸收，具有起效快的優點，3、透氣性能好，使用舒適；4、對皮膚無刺激性及致敏性，不容易過敏；且該巴布劑為每天一貼，因此每貼劑量較小，皮膚不適癥狀發生較少。
本發明產品經藥效學試驗，其在抗炎、鎮痛方面的作用結果如下一.抗炎作用1.大鼠角叉菜膠足腫脹法結果表明，對照組大鼠右足明顯腫脹，厚度增加，兩足差異較大，而給藥組兩足差異明顯低于對照組，表明本品抗炎作用明確，且隨劑量增大而作用增強，顯示有一定的量效關系。
2.小鼠腹腔血管通透性結果表明，本品能對抗H+刺激所引起的小鼠腹腔毛細血管通透性的增高，抑制作用隨劑量增大而增強。
二.鎮痛作用1.小鼠扭體法結果表明，給予草烏甲素0.5mg/kg時，對小鼠“扭體反應”發生的抑制率為47％；0.75mg/kg的抑制率達68％，作用強于阿斯匹林200mg/kg。
2.小鼠熱板法結果表明，給予草烏甲素0.5和0.75mg/kg，45min后，痛反應時間延后，隨著劑量的增加，作用強度也增強，顯示一定的量效關系。
三.小鼠甲醛傷害反應法(癢痛模型)
結果表明，生理鹽水及空白溶媒組注射甲醛后舔咬后足反應強烈，全身躁動、焦慮不安。給予本品能減少小鼠舔咬后足時間，小鼠較為安靜，且隨著劑量增加而作用加強，呈現一定的量效關系。給予草烏甲素0.75mg/kg作用強度大于阿斯匹林200mg/kg。
藥效學試驗結果表明，本品有明顯拮抗物理或化學所致疼痛(小鼠熱板或扭體法)；抑制傷害反應(小鼠甲醛法)和滲透性增加(小鼠腹腔染料法)；顯著拮抗大鼠關節炎模型的足腫脹，呈現量效關系方式，本試驗為草烏甲素巴布劑用于臨床鎮痛抗炎提供了必要的藥效學依據。
四、本發明產品刺激性試驗將成型草烏甲素巴布劑貼于10名志愿受試者手腕背部，對膜殘留性、皮膚追隨性、使用舒適性、皮膚不適癥狀、揭扯痛感等進行評價，結果見下表 結果表明本發明產品對膜殘留性、皮膚追隨性、使用舒適性、皮膚不適癥狀、揭扯痛感均較好，可反復揭扯和敷貼。結果提示本發明生產產品對皮膚的生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好，而且不容易過敏。
具體實施例方式
下面的實施例是對發明的進一步說明，但其不意味對對發明的任何限制。
實施例1背襯層無紡布蓋襯層聚酯膜含藥膏體層組份構成按重量計如下草烏甲素(微粉化) 0.05克明膠 1.3克西黃耆膠 1.8克聚乙二醇-400 2.2克聚丙烯酸 1.8克甘油 1.8克氧化鋅 0.13克氮酮 1.0克冰片 0.05克制備方法將草烏甲素進行微粉化粉碎，按處方量稱取明膠、西黃耆膠，加入65克水，水浴加熱使溶解，將聚丙烯酸與甘油、氧化鋅混合均勻，加入上述膠液中，攪拌混合均勻，再加入用聚乙二醇-400分散冰片、草烏甲素，最后加入氮酮，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例2背襯層無紡布蓋襯層鋁箔-聚乙烯復合膜含藥膏體層組份構成按重量計如下草烏甲素 0.06克聚丙烯酸鈉 2.0克明膠 1.5克聚乙烯醇 2.5克甘油 2.5克氧化鋅 0.2克氮酮 0.3克丙二醇 1.0克薄荷醇 0.06克制備方法制備草烏甲素固體分散體，粉碎；按處方量稱取明膠、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇，加入72克水使溶脹，攪拌混合均勻，將甘油、氧化鋅混合均勻，加入上述溶脹液中，攪拌混合均勻，再加入用丙二醇和氮酮分散薄荷醇、草烏甲素的混懸液，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例3背襯層無紡布蓋襯層聚乙烯薄膜含藥膏體層組份構成按重量計如下草烏甲素(微粉化) 0.07克聚丙烯酸鈉 1.3克卡波姆934p 0.1克甘油 5.3克丙二醇 1.4克高嶺土 1.3克檸檬酸 0.04克三氯化鋁 0.08克薄荷腦 0.07克制備方法將草烏甲素進行微粉化粉碎，按1.按處方量稱取聚丙烯酸鈉、卡波姆934p加純化水55克使溶脹，加入三氯化鋁，攪拌混合均勻；2.將甘油和高嶺土混勻后加入1中；3.用丙二醇將薄荷腦、草烏甲素分散液后加入2中；4.最后加入檸檬酸，攪拌混合均勻，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚乙烯薄膜，剪切成大小適宜的塊，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例4背襯層無紡布蓋襯層聚酯膜含藥膏體層組份構成按重量計如下草烏甲素 0.04克明膠 0.2克羧甲基纖維素鈉 0.8克甲基纖維素 1.4克聚丙烯酸鈉 0.1克高嶺土 0.8克丙二醇 0.7克聚乙二醇-400 2.0克山梨醇 4.0克薄荷腦 0.04克制備方法按處方量稱取明膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、山梨醇，加純化水46克浸泡，水浴加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、高嶺土、丙二醇攪拌混合均勻后加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入聚乙二醇-400、薄荷腦與草烏甲素的混懸液，攪拌數分鐘，即得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例5背襯層人造布蓋襯層聚丙烯薄膜含藥膏體層組份構成按重量計如下草烏甲素(微粉化)0.02克明膠0.2克羧甲基纖維素鈉 0.8克聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30) 1.4克聚丙烯酸鈉 0.1克微粉硅膠0.8克丙二醇 0.7克聚乙二醇-4002.0克山梨醇 4.0克薄荷油 0.02克制備方法將草烏甲素進行微粉化粉碎，按處方量稱取明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)、山梨醇，加純化水48克浸泡，水浴加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、微粉硅膠、丙二醇攪拌混合均勻后加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入聚乙二醇-400、薄荷油與草烏甲素的混懸液，攪拌數分鐘，即得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
實施例6背襯層人造布蓋襯層防粘紙含藥膏體層組份構成按重量計如下草烏甲素0.1克明膠0.2克海藻酸鈉0.8克聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-90) 1.4克聚丙烯酸鈉 0.1克白陶土 0.8克丙二醇 0.7克聚乙二醇-4002.0克山梨醇 4.0克薄荷醇 0.12克制備方法按處方量稱取明膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-90)、山梨醇，加純化水62克浸泡，水浴加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、白陶土、丙二醇攪拌混合均勻后加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入聚乙二醇-400、薄荷醇與草烏甲素的混懸液，攪拌數分鐘，即得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得10000貼草烏甲素巴布劑。
權利要求
1.一種草烏甲素巴布劑，其特征在于是由治療劑量的草烏甲素和藥劑學上允許加入的藥用賦形劑制成的任何藥劑學所述的巴布劑。
2.根據權利要求1所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于每貼巴布劑中含草烏甲素的量為0.5mg～30mg。
3.根據權利要求1所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于每貼巴布劑中含草烏甲素的量為2.0mg～10mg。
4.根據權利要求1所述的草烏甲素巴布劑，是由背襯層、含藥膏體和蓋襯層保護膜三部分組成。
5.根據權利要求1所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于含藥膏體所使用的基質和輔料可以是藥劑學上所述的制備巴布劑的任何輔料或基質，包括粘著劑、保濕劑、填充劑、交聯劑、透皮促進劑、pH調節劑、交聯劑中的一種或幾種；背襯層所使用的背襯材料可以是棉布、無紡布、紙中的一種；蓋襯層保護膜所使用的蓋襯材料可以是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復合膜、硬質紗布中的一種。
6.權利要求1或5所述的草烏甲素巴布劑，按重量百分比計，其含藥膏體包括以下成份或由以下成分組成草烏甲素0.01％～0.1％粘著劑 0～20％保濕劑 1％～70％填充劑 5％～20％增稠劑 1％～20％交聯劑 0～2％透皮促進劑 2％～10％。
7.根據權利要求6所述的草烏甲素巴布劑，其特征在于草烏甲素可以普通粗粉加入，也可以其他給藥微粒形式加入微粉化、固體分散體、包合物、微球、脂質體及毫微粒。
8.根據權利要求6所述的草烏甲素巴布劑，可以加入0.01％～0.2％冰片、薄荷油、薄荷醇或薄荷腦中的一種或幾種。
全文摘要
本發明涉及一種草烏甲素的外用制劑一巴布劑，它是由草烏甲素與合適的輔料制成的巴布劑。本發明所涉及的草烏甲素巴布劑由背襯層、含藥膏體和蓋襯層三部分組成。主要部分含藥膏體由草烏甲素、粘合劑、填充劑、透皮促進劑、保濕劑等輔料按一定配比制成，每一貼含草烏甲素0.5mg～30mg。該巴布劑具有起效快、保濕性能和透氣性能好，使用舒適的特點，本發明產品使用方便、對皮膚刺激性小，患者依從性高。
文檔編號A61K31/439GK1965814SQ200610048780
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月3日 優先權日2006年11月3日
發明者丁江生, 張國麗 申請人:昆明制藥集團股份有限公司