專利名稱：草烏甲素鼻腔給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種可用于各種疼痛的治療、并具有一定的抗炎和局麻解熱作用的草烏甲素鼻腔給藥制劑。
背景技術：
一項統計資料顯示，世界上超過1/3的人口患有持續性或者周期性疼痛。疼痛類型有兩種，第一種是外傷所致的疼痛，如機械創傷、燒傷等引超局部充血、腫脹、粘連等致使組織缺血、缺氧，導致疼痛；第二種是疾病引起的急慢性疼痛，其中尤以慢性疼痛最為常見，如頭痛、牙痛、頸肩痛、胸腹痛、痛經、關節痛、神經痛、晚期癌癥疼痛等。疼痛經常困擾人們，它的危害嚴重影響患者的生活質量和工作，正在引起國際醫學界重視。
草烏甲素是一種從中藥中提取得到的難溶性生物堿。藥理實驗證實草烏甲素有明顯的鎮痛、抗炎作用和一定的局麻解熱作用。其鎮痛作用較嗎啡強，且無嗎啡類鎮痛藥的成癮性，起效比嗎啡慢，更適于各種慢性疼痛疾患的治療，臨床證實對肩周炎、風濕及類風濕關節炎、良性關節痛、腰及四肢關節扭傷、帶狀皰疹等療效顯著。
草烏甲素臨床使用的劑型有注射劑和口服制劑(片劑、膠囊劑)等。其中注射劑規格為0.2mg，每日劑量為0.2-0.4mg，分1-2次注射；口服制劑規格為0.2mg和0.4mg兩種，每日劑量為0.8-1.2mg，分2-3次服用。口服給藥起效較慢，且生物有效性低，同時伴有口腔發麻的不適反應，這在某種程度上限制了該藥在臨床上的廣泛應用。與口服給藥制劑相比，注射給藥起效快，療效顯著。但由于草烏甲素治療指數較窄，中毒劑量與有效劑量差異不大，因此，注射給藥較高的血藥濃度峰值不利于毒副作用的控制，此外，草烏甲素有嚴重的肌肉刺激性，患者注射時順應性較差。
為了使草烏甲素更好地發揮臨床療效，臨床上迫切需要一種起效迅速、藥效高、安全性好、使用方便和順應性好的新型制劑。
發明內容
本發明目的是提供一種安全性好、使用方便、順應性高、起效迅速且藥效維持時間長的草烏甲素鼻腔給藥制劑。
本發明經多數研究證實，對于小分子藥物，鼻腔給藥在吸收速率與生物利用度方面接近靜脈給藥，顯著優于口服給藥，具有快速起效和高效的特點，同時，由于鼻腔給藥無需注射，刺激性小，使用非常方便，患者順應性好。此外，鼻腔給藥還具有腦靶向作用，有利于鎮痛藥物療效的發揮。
本發明的草烏甲素鼻腔給藥制劑含治療劑量的草烏甲素和藥劑學上允許加入的藥用賦形劑。
制劑中，含有治療量的草烏甲素，和一種或多種賦形劑，包括滲透促進劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、分散劑、水性或油性基質、增稠劑、穩定劑、防腐劑、芳香劑及pH緩沖劑等。
此外，制劑中的草烏甲素可以多種形式加入，包括微粉化、固體分散體、包合物、微球、脂質體及毫微粒等。
將藥物與特定的高分子材料制成不同的載體，可獲得不同吸收速率和吸收程度的鼻腔制劑，同時固體分散體、包合物、微球、脂質體及毫微粒等載體有利于草烏甲素在鼻腔制劑中的化學穩定性。
藥物在制劑中的含量可視劑型不同而進行調整，但總的給藥劑量應能滿足治療的需求，每次給藥應將草烏甲素控制在20-1000ug范圍內，優選100-500ug.
本發明的草烏甲素鼻腔給藥制劑藥代實驗如下取市售注射液及本發明的鼻腔噴液或鼻粉劑，按家兔40μg/kg劑量分別進行靜脈注射和鼻腔給藥，定時取血，血樣處理后按LC-MS法測定血藥濃度，并繪制藥時曲線，結果見圖1、圖2和圖3。
實驗結果表明草烏甲素給藥后符合雙室分布模型，靜脈注射給藥后，首次達峰時間為4分鐘，二次達峰時間約20分鐘，首次峰濃度為二次峰濃度的2.5倍，峰值差異較大，30分鐘后血藥濃度降到最低水平。同等劑量條件下，鼻噴劑或鼻粉劑給藥后，首次達峰時間約為7-10分鐘，具有與靜脈注射相似的快速吸收的特點。所不同的是鼻腔給藥后的二次分布峰濃度與首次峰值相當或略高，且血藥濃度維持時間明顯長于靜脈注射，藥時曲線下面積高于靜脈注射。這可能與鼻腔給藥的腦靶向作用有關。將0.2％草烏甲素溶液(見實施例1)、0.5％草烏甲素環糊精復合物溶液(見實施例2)進行鼻粘膜毒性試驗，以生理鹽水作陰性對照，則陽性對照藥(1％麻黃堿)纖毛擺動率下降至30％以下，具明顯毒性；草烏甲素溶液(0.5％)纖毛擺動率為85％，具輕微毒性，但30分鐘后恢復為93％；草烏甲素與環糊精復合物溶液纖毛擺動率為95％，無明顯毒性。
本發明的草烏甲素鼻腔給藥制劑與口服制劑相比，草烏甲素鼻腔給藥具有快速和高效的特點；與注射劑相比，鼻腔給藥不僅吸收迅速，且使用方便，鼻腔刺激性小，順應性高。此外，鼻腔給藥血藥濃度波動性的減小和維持時間的延長，對于降低草烏甲素毒副作用，提高和延長鎮痛效果具有重大現實意義。
圖1是本發明的實施例1的鼻噴液與靜脈給藥家兔藥時曲線比較圖。
圖2是本發明的實施例3的鼻噴液與靜脈給藥家兔藥時曲線比較圖。
圖3是本發明的實施例8的鼻粉與靜脈給藥家兔藥時曲線比較圖。
具體實施例方式
實施例1制取草烏甲素粗粉鼻噴液草烏甲素(粗粉) 0.1g尼泊金乙酯 0.05g0.067mol/L等滲磷酸緩沖液加至 100ml制法取草烏甲素粗粉、尼泊金乙酯，加等滲磷酸緩沖液適量，攪拌使全部溶解并加入等滲磷酸緩沖液稀釋至100ml，攪勻，即得草烏甲素鼻噴液。
實施例2制取微粉化草烏甲素鼻噴液草烏甲素(微粉化) 0.1g尼泊金乙酯 0.05g0.067mol/L等滲磷酸緩沖液加至 100ml制法取微粉化草烏甲素、尼泊金乙酯，加等滲磷酸緩沖液適量，攪拌使全部溶解并加入等滲磷酸緩沖液稀釋至100ml，攪勻，即得微粉化草烏甲素鼻噴液。
實施例3制取草烏甲素環糊精復合物鼻噴液草烏甲素(粗粉) 0.1g羥丙基β-環糊精(HP-β-CD) 1g
新潔爾滅 0.05g蒸餾水加至 100ml制法取HP-β-CD及草烏甲素粗粉，加入適量蒸餾水，室溫攪拌使溶液澄清，加入新潔爾滅，加蒸餾水至100ml，攪勻，即得草烏甲素環糊精復合物鼻噴液。
實施例4制取含粘附劑PVP的草烏甲素鼻噴液草烏甲素(粗粉) 0.2g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5g尼泊金乙酯 0.05g蒸餾水加至 100ml制法將聚乙烯吡咯烷酮加蒸餾水浸泡使溶脹，依次加入草烏甲素、尼泊金乙酯，攪拌使全部溶解，加蒸餾水至100ml，攪勻，即得含粘附劑PVP的草烏甲素鼻噴液。
實施例5制取含粘附劑CMC-Na的草烏甲素鼻噴液草烏甲素(粗粉) 0.1g羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 0.3g尼泊金乙酯 0.05g蒸餾水加至 100ml制法將CMC-Na加蒸餾水浸泡使溶脹，依次加入草烏甲素、尼泊金乙酯，攪拌使全部溶解，加蒸餾水至100ml，攪勻，即得含粘附劑CMC-Na的草烏甲素鼻噴液。
實施例6制取含粘附劑Carbopol的草烏甲素鼻噴液草烏甲素(粗粉) 0.1g卡泊姆(Carbopol) 0.2g尼泊金乙酯 0.05g蒸餾水加至 100ml制法將卡泊姆加蒸餾水浸泡使溶脹，依次加入草烏甲素、尼泊金乙酯，攪拌使全部溶解，加蒸餾水至100ml，攪勻，即得粘附劑Carbopol的草烏甲素鼻噴液。
實施例7制取含粘附劑HPMC的草烏甲素鼻噴液草烏甲素(粗粉) 0.2g
羥丙基甲基纖維素(HPMC) 0.5g尼泊金乙酯 0.05g蒸餾水加至 100ml制法將HPMC加蒸餾水浸泡使溶脹，依次加入草烏甲素、尼泊金乙酯，攪拌使全部溶解，加蒸餾水至100ml，攪勻，即得含粘附劑HPMC的草烏甲素鼻噴液。
實施例8制取草烏甲素環糊精包合物鼻粉劑草烏甲素(粗粉)1g羥丙基β-環糊精(HP-β-CD) 10g新潔爾滅 0.1g95％乙醇 100ml制法取HP-β-CD及草烏甲素，加入95％乙醇溶解，45-60℃范圍內旋轉蒸發，除去溶劑，蒸干物過80目篩，真空干燥，即得草烏甲素/HP-β-CD包合物，加入新潔爾滅，混勻，得草烏甲素包合物鼻粉劑，可直接給藥或加水分散后經噴霧給藥。
實施例9制取草烏甲素固體分散體鼻粉劑草烏甲素(粗粉)1g聚乙烯吡咯烷烷酮(PVP) 5g新潔爾滅 0.1g95％乙醇 100ml制法取PVP及草烏甲素，加入95％乙醇溶解，45-60℃范圍內旋轉蒸發，除去溶劑，蒸干物過80目篩，真空干燥，即得草烏甲素/PVP固體分散體，加入新潔爾滅，混勻，得草烏甲素固體分散體鼻粉劑。該鼻粉劑可直按給藥或加水分散后經噴霧給藥。
實施例10制取草烏甲素固體分散體鼻粉劑草烏甲素(粗粉)1g泊洛沙姆(Polaxemer) 5g新潔爾滅 0.1g95％乙醇 100ml制法取Polaxemer及草烏甲素，加入乙醇溶解，45-60℃范圍內旋轉蒸發，除去溶劑，蒸干物過80目篩，真空干燥，即得草烏甲素/泊洛沙姆固體分散體，加入新潔爾滅，混勻，得草烏甲素固體分散體鼻粉劑。可直按給藥或加水分散后經噴霧給藥。
實施例11制取草烏甲素微球鼻粉劑草烏甲素(粗粉)0.1g聚丙交酯乙交酯(PLGA) 5g聚乙烯醇(PVA) 0.1新潔爾滅 0.01g制法取PLGA，加二氯甲烷溶解至100ml，另取草烏甲素及新潔爾滅，加蒸餾水20ml，攪拌使溶解，22000rpm條件下進行乳勻，使形成W/O初乳。另取PVA，加水500ml使溶解，將初乳倒入PVA溶液中，攪拌形成W/O/W復乳。將復乳移入500ml含0.5％PVA的水溶液中，置于機械攪拌器上500rpm轉速下攪拌數小時，離心，收集所得微球，用蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，冷凍干燥，即得草烏甲素/PLGA微球鼻粉劑，可直接給藥或加水分散后經噴霧給藥。
權利要求
1.一種用于鎮痛的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于含治療劑量的草烏甲素和藥劑學上允許加入的藥用賦形劑。
2.根據權利要求1所述的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于草烏甲素可以普通粗粉加入，也可以其他給藥微粒形式加入，如微粉化、固體分散體、包合物、微球、脂質體及毫微粒等。
3.根據權利要求1所述的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于其中含有一種或多種賦形劑，包括滲透促進劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、分散劑、水性或油性基質、增稠劑、穩定劑、芳香劑及pH緩沖劑。
4.根據權利要求1所述的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于其中含有一種或多種高分子微粒分散載體，包括固體分散載體、包合物載體、微球載體、脂質體載體和毫微粒載體。
5.根據權利要求1所述的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的制劑是鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、鼻粉劑劑型。
6.根據權利要求1所述的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于pH控制在3.0-9.0。
7.根據權利要求1所述的草烏甲素鼻腔給藥制劑，其特征在于草烏甲素每次經鼻給藥量為20-1000ug。
全文摘要
本發明是一種草烏甲素鼻腔給藥制劑。以草烏甲素為藥物，采用藥劑學上允許的藥用賦形劑，制成用于鼻腔給藥的各種制劑。本發明制劑給藥后吸收迅速完全，血藥濃度較靜脈注射平穩且維持時間更長。草烏甲素鼻腔給藥制劑可用于各種疼痛的治療，同時具有一定的抗炎和局麻解熱作用，使用方便、安全，有效性高，順應性好。
文檔編號A61P29/00GK1778299SQ20041007957
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月19日 優先權日2004年11月19日
發明者劉玉玲, 楊鳳云, 周圓 申請人:昆明五和堂藥物研制有限公司