作為PDE4抑制劑的新型2,5?取代的嘧啶類的制作方法
技術特征：
1.具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶類化合物
A、B、C各自彼此獨立地代表N或CH；
R1 代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C3-C6)-環烷基、SOx-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2；
x是0、1或2；
G是任選地被至少一個取代基Y取代的苯基或含有至少一個氧、硫或氮原子的5-或6-元雜芳基，而存在于所述雜芳基中的氮原子可以被R4 取代；
R4是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；
Y是OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；
R2和R3 彼此獨立地代表氫或任選地取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-CO2H、(C1-C6)-亞烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CONH2、(C1-C6)-亞烷基-CONH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CON((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-羥基烷基-(C3-C6)-亞環烷基、基團L1V、基團L2W，或
R2和R3 與其所連接的氮原子一起形成任選地被至少一個取代基XQ取代的3-至12-元單或雙環的可以額外含有至少一個氧、硫或另外的氮原子的雜脂族殘基Q，而這些一個或多個額外氮原子被R5取代；
XQ 彼此獨立地代表=O (羰基)、鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、 (C1-C6)-鹵代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；
R5是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；
L1 是鍵或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C6)-亞烷基基團，其與酰胺氮連接；
V是任選地被至少一個取代基Xv取代的3-至12-元單或雙環的脂族或雜脂族殘基，而如果一個或多個氮原子存在于所述單或雙環的雜脂族殘基中，則這些氮原子的至少一個被R6取代；
XV 彼此獨立地代表=O (羰基)、鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、 (C1-C6)-鹵代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；
R6是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；
L2是鍵或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C6)-亞烷基基團，其與酰胺氮連接；
W是任選地被至少一個取代基Z取代的苯基或者含有至少一個氧、硫或氮原子的5-或6-元雜芳基；且
Z彼此獨立地代表鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷基 (C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2。
2.根據權利要求1所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
G代表任選地被至少一個取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或，代表以下基團G1至G45之一
其中用星號(*)標記的位點指示與嘧啶環的位置4的結合位點，且
u是0、1、2、3或4。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R2和R3彼此獨立地代表氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亞烷基、(C1-C4)-亞烷基-CO2H、(C1-C4)-亞烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-CONH2、(C1-C4)-亞烷基-CONH(C1-C2)-烷基)、(C1-C4)-亞烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-羥基烷基-(C3-C6)-亞環烷基、基團L1V、基團L2W，其中
L1 是鍵，或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C4)-亞烷基基團；
V是以下基團V1至V40之一
L2 是鍵，或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C4)-亞烷基；
W代表任選地被至少一個取代基Z取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基。
4.根據權利要求1或權利要求2所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R2和R3彼此獨立地代表氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亞烷基、(C1-C4)-亞烷基-CO2H、(C1-C4)-亞烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-CONH2、(C1-C4)-亞烷基-CONH(C1-C2)-烷基)、(C1-C4)-亞烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-羥基烷基-(C3-C6)-亞環烷基、基團L1V，其中
L1是鍵或亞甲基或亞乙基；
V是以下基團V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15至V17、V23、V25、V26、V31至V36、V38之一，
。
5.根據權利要求1或權利要求2所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R2和R3與其所連接的氮原子一起形成任選地被至少一個取代基XQ取代的3-至12-元單或雙環的雜脂族殘基Q，其選自基團Q1至Q27
。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R1 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、環丙基、CF3、CONH2、SOCH3或SO2CH3。
7.根據權利要求1至5中任一項所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R1 代表甲基或環丙基。
8.根據權利要求1至5中任一項所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R1 代表SOCH3或SO2CH3。
9.根據權利要求1至5中任一項所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
R1 代表羥基乙基或2-羥基丙-2-基。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中A、B和C各自代表CH。
11.根據權利要求2至10中任一項所述的2,5-取代的嘧啶類化合物，其中
G代表如權利要求2中所定義的任選地被至少一個取代基Y取代的基團G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16或G17；G 最優選地代表G1、G2、G3、G4或G5；且
Y彼此獨立地是鹵素、CN、OH、NH2、N((C1-C4)-烷基)2、CONH2、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基。
12.藥物，其含有至少一種如權利要求1至11中任一項中所定義的化合物。
13.如權利要求1至11中任一項中所定義的2,5-取代的嘧啶類化合物，其為呈現形式或其酸或堿的形式或生理上可耐受的鹽的形式，或其溶劑合物的形式，任選地其外消旋體、其純立體異構體、特別是對映異構體或非對映異構體的形式或任何混合比率的立體異構體，特別是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式，其用作用于治療選自以下的病況或疾病的藥物：類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、痛風、骨關節炎、銀屑病、特應性皮炎、扁平苔癬、葡萄膜炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和膽囊和膽管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎癥、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性前列腺炎、間質性膀胱炎、良性前列腺增生、COPD、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、過敏性和非過敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、囊性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、支氣管擴張、肺炎、肝臟纖維化、系統性硬化癥、硬皮癥、癌癥、造血系統癌癥、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、慢性淋巴和慢性骨髓性白血病、急性淋巴和急性骨髓性白血病、和神經膠質瘤、2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖/肥胖癥、脂肪肝疾病(非酒精誘發)和心血管疾病、特別是動脈硬化、肺動脈高血壓、精神分裂癥、抑郁癥、雙相抑郁癥或躁郁癥、癡呆、記憶喪失、廣泛性焦慮癥、帕金森氏病、多發性硬化癥、阿爾茨海默氏病、中風、肌萎縮側索硬化癥。
14.根據權利要求12所述的用作藥物的化合物，其中可以通過抑制PDE4酶治療的病況或疾病選自以下組群：關節、皮膚和眼睛的炎性疾病，胃腸疾病和不適，內部器官的炎性疾病；增生性疾病，與呼吸道的粘液產生增加、炎癥和/或梗塞相關的呼吸道或肺部疾病、纖維化譜的疾病、癌癥、代謝疾病、心理病癥和外周或中樞神經系統的疾病。
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