〇
[0065] 能在根據本發明的方法中使用的依賴0HPS的甲硫氨酸合酶的例子為
[0066] (i)通過取代或刪除在SEQ IDN0 :3中至少一個氨基酸殘基，衍生自胱硫醚Y合 酶的依賴0HPS的甲硫氨酸合酶，其具有在SEQ IDN0 :3中顯示的氨基酸序列，所述氨基酸 殘基選自組成如下的群組：
[0067] (a)脯氨酸 10;
[0068] (b)天冬酰胺11 ;
[0069] (c)谷氨酰胺15;
[0070] ⑷異亮氨酸27;
[0071] (e)丙氨酸 3〇;
[0072] (f)亮氨酸 45;
[0073] (g)絲氨酸 4了；
[0074] (h)纈氨酸 60;
[0075] ⑴丙氨酸68 ;
[0076] (j)苯丙氨酸 150 ;
[0077] (k)蘇氨酸 178;
[0078] (1)天冬氨酸 183 ;
[0079] (m)異亮氨酸185 ;
[0080](n)蘇氨酸220 ;
[0081] (〇)甲硫氨酸 232;
[0082] (p)纈氨酸 245;
[0083](q)丙氨酸257 ;
[0084] (r)天冬酰胺 259 ;
[0085] (s)苯丙氨酸 261 ;
[0086] ⑴苯丙氨酸275 ;
[0087] (u)異亮氨酸 287 ;
[0088] (v)組氨酸 289;
[0089] (w)酪氨酸 324;
[0090] (x)甘氨酸 326;
[0091] (y)脯氨酸 356;
[0092] (z)蘇氨酸 371;
[0093] (aa)纈氨酸 396;
[0094] (bb)脯氨酸 405;
[0095] (cc)天冬氨酸 431 ;
[0096] (dd)異亮氨酸 436 ;
[0097] (ee)異亮氨酸 457 ;
[0098] (ff)天冬氨酸 459 ;
[0099] (gg)脯氨酸 470;
[0100] (hh)谷氨酸 472;
[0101] (ii)丙氨酸 506;
[0102] (jj)異亮氨酸 507。
[0103]或
[0104] (ii)通過取代或刪除至少一個對應以上列出的SEQ ID No :3中（a)至（jj)任 一個氨基酸殘基，衍生自胱硫醚Y合酶的依賴0HPS的甲硫氨酸合酶，其氨基酸序列顯示 與SEQ ID No :3中顯示的氨基酸序列至少60%的序列等同性。優選地，序列等同性為至少 70 %，甚至更優選至少80 %和最優選至少90 %。
[0105] 術語"取代"表示在所指的位置上存在的氨基酸用另一氨基酸殘基取代。在本發 明的上下文中，"用另一氨基酸殘基取代"表示在所指位置上各自的氨基酸殘基可以用任意 其他可能的氨基酸殘基取代，優選用選自由丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨、半胱氨酸、 谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨 酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸組成的群組的氨基酸殘基取代。用于某些位置 的優選取代在下文中進一步指明。
[0106] 本領域技術人員通過本領域已知的方法可以確定所處位置對應選自由以上列出 的在SEQ ID N0 :3中顯示的氨基酸序列中的位置（a)至（jj)組成的群組的位置上的氨基 酸殘基。例如，所述氨基酸殘基可以通過用SEQ ID N〇:3顯示的序列校準有疑問的序列來 確定和通過確定對應以上所指的SEQ ID N〇:3位置的位置。所述校準可以通過本領域技 術人員已知的方式和方法實現，例如通過使用已知的計算機程序，如Lipman-Pearson方法 (Science 227(1985)，1435)或CLUSTAL程序。優選在所述校準中，向氨基酸序列中存在的 保留的氨基酸殘基分配最大同源性。
[0107]當通過所述方法校準氨基酸序列時，不論在氨基酸序列中存在的插入或刪除，給 定序列中對應的氣基酸殘基的位置能確定。
[0108] 根據一個實施方案，本發明的依賴0HPS的甲硫氨酸合酶具有的氨基酸序列中
[0109] (i)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置10或在對應此位置的位置上的氨 基酸殘基，用亮氨酸取代；和/或
[0110] (ii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置11或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用天冬氨酸取代；和/或
[0111] (iii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置15或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用精氨酸取代；和/或
[0112] (iv)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置27或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0113] (v)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置30或在對應此位置的位置上的氨 基酸殘基，用蘇氨酸取代；和/或
[0114] (vi)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置45或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0115] (vii)在SEQ IDNo: 3中顯示的氨基酸序列中位置47或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用蘇氨酸取代；和/或
[0116] (viii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置60或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用天冬氨酸取代；和/或
[0117] (ix)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置68或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用蘇氨酸取代；和/或
[0118] (x)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置150或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用亮氨酸取代；和/或
[0119] (xi)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置178或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用異亮氨酸取代；和/或
[0120] (xii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置183或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用谷氨酸取代；和/或
[0121] (xiii)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置185或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用纈氨酸取代；和/或
[0122] (xiv)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置220或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0123] (xv)在SEQ IDNo: 3中顯示的氨基酸序列中位置232或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用亮氨酸取代；和/或
[0124] (xvi)在SEQ IDNo:3中顯示的氨基酸序列中位置245或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用丙氨酸取代；和/或
[0125] (xvii)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置257或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用蘇氨酸取代；和/或
[0126] (xviii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置259或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用天冬氨酸或絲氨酸取代；和/或
[0127] (xiv)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置261或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0128] (xx)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置275或在對應此位置的位置上的 氨基酸殘基，用亮氨酸取代；和/或
[0129] (xxi)在SEQ IDNo:3中顯示的氨基酸序列中位置287或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用纈氨酸或苯基丙氨酸取代；和/或
[0130] (xxii)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置289或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用酪氨酸或精氨酸取代；和/或
[0131] (xxiii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置324或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用苯基丙氨酸取代；和/或
[0132] (xxiv)在SEQ IDNo: 3中顯示的氨基酸序列中位置326或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0133] (xxv)在SEQ IDNo:3中顯示的氨基酸序列中位置356或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用蘇氨酸取代；和/或
[0134] (xxvi)在SEQ IDNo: 3中顯示的氨基酸序列中位置371或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用丙氨酸取代；和/或
[0135] (xxvii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置396或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用丙氨酸取代；和/或
[0136] (xxviii)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置405或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0137] (xxix)在SEQ IDNo: 3中顯示的氨基酸序列中位置431或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用甘氨酸取代；和/或
[0138] (xxx)在SEQ IDNo:3中顯示的氨基酸序列中位置436或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用蘇氨酸取代；和/或
[0139] (xxxi)在SEQ IDNo: 3中顯示的氨基酸序列中位置457或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用亮氨酸取代；和/或
[0140] (xxxii)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置459或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用天冬氨酸取代；和/或
[0141] (xxxiii)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置470或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用絲氨酸取代；和/或
[0142] (xxxiv)在SEQ IDNo:3中顯示的氨基酸序列中位置472或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用甘氨酸取代；和/或
[0143] (xxxv)在SEQ ID No: 3中顯示的氨基酸序列中位置506或在對應此位置的位置上 的氨基酸殘基，用甘氨酸取代；和/或
[0144] (xxxvi)在SEQ ID No:3中顯示的氨基酸序列中位置507或在對應此位置的位置 上的氨基酸殘基，用纈氨酸取代。
[0145] 本發明還涉及上文中如（i)至（xxxvi)中定義的變體，其中指定作為取代在SEQ ID No :3中位置的氨基酸殘基并非那個特定的氨基酸殘基而是相對于指定的取代氨基酸的 保守氨基酸殘基。
[0146] 相對于另一個氨基酸，氨基酸是否保守可以根據本領域已知的方式和方法判 斷。一種可能是PAM250矩陣；可替換地，可以使用代矩陣家族真值表（Blosum Family Matrices)〇
[0147] 在一個實施方案中，本發明涉及具有SEQ ID No :3中顯示的氨基酸序列的依賴 0HPS的甲硫氨酸合酶或具有與SEQ ID N〇:3至少60%的序列等同性的氨基酸序列，其中在 SEQ ID No :3中顯示的氨基酸序列中在356位置上或在對應此位置的位置上的氨基酸殘基 用另一個氨基酸殘基取代。在優選的實施方案中，本發明涉及的