一種1,1,3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種1，1，3_三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合 物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物在有機合成中有著重要的地位，被廣泛 應用于科學研究當中。1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物主要用于有機合成，它們 可以作為分子砌塊，參與種類繁多的有機化學反應來構建較為復雜的目標化合物;也可以 利用其中心碳原子的軸手性參與催化誘導不對稱合成;在許多的藥物分子和天然產物中含 有聯二烯基磷酸二甲酯這一結構單元。一直以來，人們對1，1，3_三取代聯二烯基磷酸二甲 酯合物的合成方法進行不斷地改進和完善。目前已知的合成方法中，大部分都是通過下述 兩種方法來制備：一、由炔丙醇的衍生物的S N2'取代反應;二、炔丙基鹵化物與一氫磷酸酯 在鈀的催化下偶聯得到1，1，3_三取代聯二烯基磷酸二甲酯。這些方法的缺點是：（1)第一種 方法原料難以獲得，限制了應用范圍。（2)第二種方法需要復雜的配體，且底物合成較復雜， 不宜應用。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種高效易行的1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物 的制備方法，該方法具有比較廣泛的底物適應性，通過該方法可合成眾多帶有不同取代基 的1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物。
[0004] 本發明方法的技術方案如下：
[0005] -種1，1，3_三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物的制備方法，芳基磷酯重氮/烷基 磷酯對甲苯磺酰腙和末端炔在銅催化劑和堿的作用下，于有機溶劑中反應得到1，1，3_三取 代聯二烯基磷酸二甲酯化合物。
[0006] 本發明的方法對官能團具有很好的容忍性，芳基磷酯重氮上的芳基可帶有一個或 多個取代基;芳基，烯基或者烷基取代的末端炔都可以發生反應。
[0007] 本發明方法的反應式可表示如下：
[0009] 其中，式中化合物I代表芳基磷酯重氮，R代表取代或非取代的芳香基;式中化合物 Π 代表末端炔，R'代表烷基，烯基，取代或非取代的芳香基;式中化合物III代表1，1，3_三取 代聯二烯基磷酸二甲酯。
[0010] 上述R代表取代或未取代的苯環，苯環上的取代基不以任何方式限定，常見的取代 基例如苯基、烷基、羥甲基、烷氧基、鹵素等。所述芳香基上可帶有這些取代基中的一種或多 種，當具有多個取代基時，這多個取代基可以相同或不同。上述R優選苯基。
[0011] 上述烷基取代基優選指具有1~10個碳原子的烷基，例如甲基等。
[0012] 上述烷氧基取代基優選指具有1~10個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，甲氧基可以 在間位或對位。
[0013] 上述鹵素優選氟、氯原子。
[0014] 當上述R'為芳香基時，可以是取代或非取代的苯基，也可以是芳香雜環。苯基上的 取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、烷氧基、鹵素、氨基、萘基等。所述芳香 基上可帶有這些取代基中的一種或多種，當具有多個取代基時，這多個取代基可以相同或 不同。上述芳香雜環優選3-噻吩。上述R'優選苯基。
[0015] 上述烷基取代基優選指具有1~1〇個碳原子的烷基，例如甲基，三氟甲基等。
[0016] 上述烷氧基取代基優選指具有1~10個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，該甲氧基可 以在鄰位或對位。
[0017] 上述鹵素優選氯、溴原子。
[0018] 上述氨基優選N，N-二甲基胺基。
[0019]當上述R'為烷基時，優選指具有1~10個碳原子的烷基，例如1-羥基乙基，丁基。 [0020]當上述R'為烯基時，優選指具有1~10個碳原子的烯基，例如1-環己烯基。
[0022] 其中，式中化合物Γ代表烷基磷酯對甲苯磺酰腙，R"代表烷基，優選指具有1~10 個碳原子的烷基，例如甲基，乙基，異丙基;式中化合物II'代表末端炔，R"'代表芳基、烯基 以及烷基;式中化合物IIΓ代表1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯。
[0023] 上述方法中兩種反應物優選的投料摩爾比為芳基磷脂重氮:末端炔=1.0-1.5:1， 烷基磷酯對甲苯磺酰腙:末端炔=1.0-1.5:1。
[0024]本發明的方法中，所述1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物優選1，2-二苯 基-1-聯二烯基磷酸二甲酯。
[0025] 本發明的方法中，所述堿可以是二級胺堿，優選二異丙基胺;所述堿也可以是無機 堿，例如Na2C03，K 2C03，K3P〇4，以及Cs2C03，優選K 2C03。
[0026] 本發明的方法中，所述有機溶劑是醚類溶劑，優選1，4-二氧六環。其用量優選為5-lOmL/mmol 末端塊。
[0027]本發明的方法可采用的銅催化劑例如一價或者二價的銅鹽，例如Cul，CuCl，CuBr， Cu (MeCN)4PF6，Cu (MeCN)4BF4等，優選Cul。可用商品化試劑，無需特殊處理。其用量優選在基 于所述末端炔的10-50 %。
[0028] 上述反應時間在1-30個小時，反應溫度為30_90°C。加熱過程可采用油浴（例如硅 油、石蠟油等)或者其它加熱方式。
[0029] 本發明優選在反應完成后對反應產物進行后處理，包括抽濾，濃縮和純化。
[0030] 所述抽濾過程可使用砂芯漏斗在減壓的條件下過濾。
[0031] 所述濃縮過程可采用常壓蒸餾、減壓蒸餾等方法，例如用旋轉蒸發儀真空濃縮。
[0032] 所述純化過程是通過柱層析得到純凈的產物。
[0033] 本發明的方法首次實現了芳基磷酯重氮/烷基磷酯對甲苯磺酰腙和末端炔偶聯轉 化得到1，1，3-三取代聯二烯基磷酸二甲酯，反應效率高，反應成本低，可廣泛用于制備1，1， 3_三取代聯二烯基磷酸二甲酯化合物。和現有技術相比，本發明具有下列優勢：
[0034] 1)本發明所涉及的主要原料為芳基磷酯重氮/烷基磷酯對甲苯磺酰腙，芳基磷酯 重氮由已知方法制備;烷基磷酯對甲苯磺酰腙可以經由苯甲酰磷酸二甲酯和對甲基苯磺酰 肼生成腙，然后用碳酸鉀處理制備，且價格低廉，無需復雜操作；
[0035] 2)烷基磷酯對甲苯磺酰腙是烷基磷酯的前體，烷基磷酯對甲苯磺酰腙與堿在加熱 條件下原位生成烷基磷脂重氮，控制反應條件可以發生與芳基磷酯重氮相同的后續反應；
[0036] 3)本發明方法所涉及的反應使用的催化劑為廉價的金屬銅鹽，相比于之前的偶聯 或者重排反應使用的催化劑或者金絡合物等作為催化劑是一個重要的補充；
[0037] 4)本發明方法所涉及的反應對官能團具有很好的容忍性和普適性，芳香基上的取 代基可以為烷基、烷氧基、齒原子(F、C1、Br)等，各種支鏈或者支鏈的烷基也可以完成反應；
[0038] 5)本發明原子經濟好，原料烷基磷酯對甲苯磺酰腙:末端炔摩爾比為1.0-1.5:1。
【具體實施方式】
[0039] 下面結合實施例進一步描述本發明，但不以任何方式限制本發明的范圍。
[0040] 實施例1
[0041] 1，3-二苯基聯二烯基磷酸二甲酯的合成
[0042] 向25mL的長管型反應管中加入59mg(即0.26mmol)苯基磷酸二酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二異丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亞銅，lmL 1,4-二氧六環。反應管密封后將 體系內置換為氮氣環境，加入20mg苯乙炔（即0.2mmol)，在80°C下反應3小時，反應后抽濾掉 體系內的固體不溶物，使用旋轉蒸發儀減壓濃縮，以石油醚：乙酸乙酯1:1做洗脫劑柱層析 純化即可得到1，3-二苯基聯二烯基磷酸二甲酯，產率為85 %。其結構如下式所示：
[0044] 保持其它反應條件不變，在50°C下反應5小時，產率為83% ;在40°C下反應30小時， 產率為75%;
[0045]保持其它反應條件不變，增加苯基磷酸二酯重氮用量至68mg(即0.30mmol)，在40 °C下反應30小時，產率為90% ;
[0046] 保持其它反應條件不變，增加碘化亞銅用量至19mg(即O.lOmmol)，在30°C下反應 48小時，產率為60 %;
[0047] 保持其它反應條件不變，把碘化亞銅替換為3.9mg CuCl (即0.04mmol)，產率為 10% ；
[0048] 保持其它反應條件不變，把碘化亞銅替換為5.7mg CuBr(即0.04mmol)，產率為 15% ；
[0049] 保持其它反應條件不變，把碘化亞銅替換為14.9mg Cu(MeCN)4PF6( 即0.04mmol)， 產率為30%;
[0050] 保持其它反應條件不變，把碘化亞銅替換為12 · 6mg Cu(MeCN)4BF4( g卩0 · 04mmol)， 產率為12%;
[0051 ]該化合物為無色液體，其核磁數據如下：
[0052] 4 NMR(400MHz，CDC13)S7.64((1, J = 8.0Hz，2H) ,7.31-7.35(m，6H) ,7.25-7·27(ι?， 2H)，6.76((1, J=12.4Hz，lH)，3.80((1, J= 11 ·6Ηζ，3Η)，3.77((1, J= 11 ·2Ηζ，3Η) ;13C 匪R (100MHz，CDCl3)S212.58(d，J = 2.7Hz)，131.24((1, J = 8 ·0Hz)，130.96((1, J = 7 ·7Ηζ)， 128.86(d,J=1.2Hz) ,128.63,127.98,127.48(d,J = 6.0Hz),127.11,127.08,100.60(d,J = 187.2Hz),97.95(d ,J = 15.2Hz),53.30(d ,J = 6.6Hz),53.22(d ,J = 6.4Hz).
[0053] 實施例2
[0054] 1 -(4-氯苯基)-3-苯基聯二烯基磷酸二甲酯的合成
[0055] 向25mL的長管型反應管中加入45mg(即0.26mmol)苯基磷酸二甲酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二異丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亞銅，lmL 1,4-二氧六環。反應管密封后將 體系內置換為氮氣環境，加入27mg對氯苯乙炔（即0.2mmol)，在80°C下反應3小時，反應后抽 濾掉體系內的固體不溶物，使用旋轉蒸發儀減壓濃縮，以石油醚：乙酸乙酯1:1做洗脫劑柱 層析純化即可得到1-(4-氯苯基)-3-苯基聯二烯基磷酸二甲酯，其結構如下式所示：
[0057]該化合物為無色液體，產率為86%，其核磁數據如下：
[0058] 4^^(40010^,00(:13)37.61((1,1 = 8.0^,211),7.27-7.38(111,711),6.73((1,1 = 12 ·8Ηζ，1H)，3.81((1, J= 11.2Hz，3H)，3.78((1, J= 10.8Hz，3H);13C NMR(100MHz，CDC13)S 212.66(d,J = 2.7Hz) ,133.77(d,J = 2.0Hz) ,130.75(d,J = 76Hz) ,129.95(d,J = 8.1Hz), 129 · 16(d，J= 1 · 1Hz)，128 ·79，128· 35(d，J = 2· 3Hz)，128 · 23，127.59(d，J = 5.9Hz) ,101.19 (d ,J = 186.9Hz),97.16(d ,J = 15.3Hz),53.42(d ,J = 6.7Hz),53.35(d ,J = 6.9Hz).
[0059] 實施例3
[0060] 1-(4-溴苯基)-3-苯基聯二烯基磷酸二甲酯的合成
[0061 ] 向25mL的長管型反應管中加入59mg(即0.26mmol)苯基磷酸二甲酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二異丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亞銅，lmL 1,4-二氧六環。反應管密封后