本發明涉及增強免疫細胞功能的方法，涉及功能增強的免疫細胞，以及用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，所述藥劑含有作為活性成分的功能增強的免疫細胞。本發明還涉及用于評估免疫細胞的多功能性的方法。
背景技術：
：：t細胞作為免疫細胞，占外周血淋巴細胞的70～80％。t細胞分布在脾臟或遍及體內的淋巴結中，并有助于生物防御。t細胞分為細胞毒性t細胞(cd8+t細胞)和輔助性t細胞(cd4+t細胞)，其中細胞毒性t細胞直接影響病毒感染的細胞或癌細胞，輔助性t細胞(cd4+t細胞)輔助免疫活性細胞如細胞毒性t細胞的功能。t細胞具有在其表面上表達的t細胞受體(tcr)，并且通過這些tcr識別抗原。單一t細胞表達用于識別一種特定種類抗原的tcr。這被稱為t細胞的抗原特異性。t細胞在各種免疫相關的臨床病癥中發揮重要作用，包括感染、腫瘤、器官移植和過敏。近年來，已經闡明了免疫衰竭的機制，并且有報道指出，在癌癥治療中，抑制衰竭分子與配體的結合很重要。一些癌癥患者具有顯著較差的免疫應答(免疫衰竭)。免疫衰竭由以下引起：cd8+t細胞表達衰竭標記物如pd-1、tim-3、lag3等，并且這些衰竭標記物分子(衰竭分子)與其配體結合，這導致同時產生il-2、tnfα和ifnγ(多功能性)的能力喪失，并且還導致經由細胞凋亡的細胞死亡(非專利文獻1-6)。為了避免這種細胞凋亡和cd8+t細胞的免疫衰竭，有必要抑制衰竭分子本身的表達。然而，由于目前不存在這樣的技術，抑制衰竭分子與配體的結合是恢復cd8+t細胞功能并阻止細胞凋亡的唯一方法。然而，衰竭分子的種類(數量)有增加的趨勢，并且探尋適當數量的衰竭分子和被抑制免受結合的配體的研究仍在進行中。此外，由于該方法明顯地具有副作用，所以期望具有較少副作用的方法。為了監測疾病狀態下的免疫狀態或評估疫苗功效，對抗原特異性t細胞進行定量和定性測量作為免疫細胞多功能性的評估是重要的。對于進行免疫療法如癌癥疫苗療法的患者，需要在體外對移出的細胞進行1或2周的抗原刺激以便判斷治療效果。t細胞功能測量方法的實例包括：細胞毒性測試，用于檢測細胞因子產生的elisa方法，通過熒光珠免疫測定檢測分泌自整個細胞組的分子的方法，通過使用流式細胞儀(fcm，facs)技術進行的細胞內細胞因子分析(細胞內細胞因子染色測定：ics方法)，以及通過elispot(酶聯免疫斑點)法以單個細胞為基礎檢測分子分泌的方法。盡管先前已知的用于測量t細胞功能的技術能夠精確分析單個t細胞功能，但是分析結果不一定與預后相關。更具體地，難以確定健康對象或患有例如難治性感染或癌癥的患者的免疫動力學，并且難以預測通過免疫激活劑進行的治療的預后。在先前已知的用于增加t細胞功能的技術中，顯著地增加患有例如難治性感染或癌癥的患者或者健康對象的獲得性免疫并從而治愈該癥狀存在局限性。首先，用于精確地驗證或預測治療效果的免疫動力學評估的條件不夠好，并且不存在可用于全面判斷并評估用于增加多種t細胞功能的方法和技術(評估免疫細胞多功能性的方法涉及治療預后)的方法。例如，在施用疫苗中，幾乎總是需要施用佐劑以及抗原，但佐劑可引起嚴重的副作用。迄今為止，還沒有發現安全、有效并可用于所有疫苗的佐劑。此外，在感染或癌癥的許多情況下，通過施用疫苗不能獲得足夠的保護性免疫，盡管外周血中針對疫苗的cd8陽性殺傷t細胞有所增加。這種疫苗應用中的失敗，通常可能是由于免疫衰竭。基于這種觀點，至今沒有全面的免疫動力學評估技術和t細胞功能增加劑，或者通過消除各種免疫細胞的免疫衰竭的細胞多功能性增加方法和精確且便利地預測和評估所產生的效果的方法的組合技術的方法。專利文獻1公開了二甲雙胍用于增強化療藥物的效果，但是專利文獻1的實施例公開了二甲雙胍本身不具有腫瘤治療效果。非專利文獻7公開了二甲雙胍作為ii型糖尿病治療劑的作用機制。引用列表專利文獻專利文獻1：jp2013-503171a非專利文獻非專利文獻1：procnatlacadsciusa.2002；99:12293-7非專利文獻2：cancerres.2004；64:1140-5非專利文獻3：jexpmed.2010；207:2187-94非專利文獻4：trendsimmunol.2011；32:345-9非專利文獻5：cancerres.2011；71:3540-51非專利文獻6：natrevcancer.2012；12:252-64非專利文獻7：nature2006；439:682-687發明概述技術問題本發明的目的是離體激活免疫細胞，并提供用于增強免疫細胞功能的方法，以及提供功能增強的免疫細胞。本發明的另一個目的是提供評估免疫相關細胞的多功能性的方法。問題的解決方案為了實現上述目的，本發明的發明人的注意力集中于由cd8+t細胞產生的細胞因子和免疫細胞的功能，并進行了廣泛的研究。結果，發明人發現，選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物，增加了具有高的產生il-2、tnfα和ifnγ能力的cd8+t細胞，從而增強所述功能；根據該發現，發明人完成了本發明。通過將用選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物處理的對照免疫細胞的多功能性，與未用雙胍類抗糖尿病藥物處理的對照免疫細胞的多功能性進行比較，來評估免疫細胞的多功能性。當確認用選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物處理的免疫細胞與對照的多功能性相比具有顯著增加的多功能性時，可以確定免疫細胞對治療劑的敏感性提高了。在通過評估方法確定對治療劑具有增加的敏感性的免疫細胞中，可以預期來自選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的高治療效果。本發明包括以下發明。1.增強免疫細胞功能的方法，其包括使用治療劑在體外處理移出的免疫細胞，所述治療劑包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物。2.根據第1項所述的增強免疫細胞功能的方法，其中所述免疫細胞選自：cd8+t細胞、cd4+t細胞、nk細胞、γδt細胞、nkt細胞、b細胞和骨髓細胞。3.通過第1項或第2項所述的方法功能被增強的免疫細胞。4.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其包含作為活性成分的通過第1項至第3項中任一項所述的方法功能被增強的免疫細胞。5.根據第4項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述與免疫異常有關的疾病選自：癌癥、感染和自身免疫性疾病。6.用于評估移出的免疫細胞的多功能性的方法，其包括使用治療劑在體外處理移出的免疫細胞，所述治療劑包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物；測量所處理的免疫細胞的三種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的細胞因子產生能力；以及測量細胞陽性率，所述細胞陽性率表示三種細胞因子的細胞因子產生能力均為陽性的細胞的比率。7.根據第6項所述的多功能性評估方法，其還包括測量移出的免疫細胞中tim-3和/或pd-1的表達的步驟。8.根據第6項或第7項所述的多功能性評估方法，其中所述免疫細胞選自：cd8+t細胞、cd4+t細胞、nk細胞、γδt細胞、nkt細胞、b細胞和骨髓細胞。9.與免疫異常有關的疾病的測試方法，所述方法使用第6項至第8項中任一項所述的多功能性評估方法。10.根據第9項所述的測試方法，其中與免疫異常有關的疾病的測試是這樣的測試：其補充性地用于確定：治療劑對疾病的功效的預測，疾病的嚴重性的預測，疾病的預后的預測，或疾病的發作的預測。11.根據第10項所述的測試方法，其中所述疾病的治療劑是包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑。12.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物，所述藥劑在用第9項至第11項中任一項所述的測試方法進行測試之后使用。13.根據第12項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中與免疫異常有關的疾病選自：癌癥、感染和自身免疫性疾病。14.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物，其中將所述藥劑與選自免疫抑制因子阻斷劑和共刺激受體激動劑的至少一種治療劑組合施用。15.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其包含作為活性成分的選自免疫抑制因子阻斷劑和共刺激受體激動劑的至少一種治療劑，其中將所述藥劑與選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物組合施用。16.根據第14項或第15項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述免疫抑制因子阻斷劑是選自以下的抗體或融合蛋白的一種或任意組合：抗ctla-4抗體、抗pd-1抗體、抗pd-l1抗體、抗pd-l2抗體、pd-l1融合蛋白、pd-l2融合蛋白、抗tim-3抗體、抗lag-3抗體、抗btla抗體和抗vista抗體。17.根據第16項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中抗ctla-4抗體是易普利姆瑪(ipilimumab)或曲美木單抗(tremelimumab)，抗pd-1抗體是納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、pdr-001、regn-2810、bgb-a317或amp-514，以及抗pd-l1抗體是阿特朱單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或bms-936559，并且所述pd-l2融合蛋白是amp-224。18.根據第14項或第15項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述共刺激受體激動劑是選自以下的抗體或抗體的任意組合：抗cd137抗體、抗ox40抗體、抗hvem抗體、抗cd27抗體、抗gitr抗體和抗cd28抗體。19.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物，并且將其與癌癥疫苗組合施用。20.根據第19項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述癌癥疫苗是癌肽疫苗(如mage-3、muc-1、wt1肽、p53或ny-eso1)、癌蛋白疫苗、樹突細胞疫苗或針對證明通過病毒感染產生的癌癥的疫苗。21.根據第13項至第20項中任一項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述與免疫異常有關的疾病選自：癌癥、感染和自身免疫性疾病。22.根據第21項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述癌癥是選自以下的至少一種癌癥：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、腎癌、尿路上皮癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、成人t細胞白血病、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、胸膜間皮瘤和未知的原發癌。23.根據第21項或第22項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中癌癥的治療是抑制癌癥進展，以及癌癥的預防是預防癌癥復發。24.用于抑制癌癥進展、治療癌癥、預防癌癥和/或預防癌癥復發的藥劑，其包含作為活性成分的抗pd-1抗體，所述藥劑與二甲雙胍組合施用，其中所述癌癥是選自以下的至少一種癌癥：頭頸癌、食管癌、胃癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、惡性黑素瘤、成膠質細胞瘤和胸膜間皮瘤。25.根據第14項至第24項中任一項所述的治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其中所述藥劑在使用第9項至第11項中任一項所述的測試方法進行測試之后使用。a.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其包括在使用第9項至第11項中任一項所述的測試方法進行測試之后，使用包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑。b.根據a項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述與免疫異常有關的疾病選自：癌癥、感染和自身免疫性疾病。c.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其包括將包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑與選自免疫抑制因子阻斷劑和共刺激受體激動劑的至少一種治療劑組合施用。d.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其包括將包含作為活性成分的選自免疫抑制因子阻斷劑和共刺激受體激動劑的至少一種治療劑與選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物組合施用。e.根據c項或d項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述免疫抑制因子阻斷劑是選自以下的抗體或融合蛋白的一種或任意組合：抗ctla-4抗體、抗pd-1抗體、抗pd-l1抗體、抗pd-l2抗體、pd-l1融合蛋白、pd-l2融合蛋白、抗tim-3抗體、抗lag-3抗體、抗btla抗體和抗vista抗體。f.根據e項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述抗ctla-4抗體是易普利姆瑪或曲美木單抗，所述抗pd-1抗體是納武單抗、派姆單抗、pdr-001、regn-2810、bgb-a317或amp-514，以及所述抗pd-l1抗體是阿特朱單抗、阿維單抗、德瓦魯單抗或bms-936559，并且所述pd-l2融合蛋白是amp-224。g.根據c項或d項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述共刺激受體激動劑是選自以下的抗體的一種或任意組合：抗cd137抗體、抗ox40抗體、抗hvem抗體、抗cd27抗體、抗gitr抗體和抗cd28抗體。h.用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其包括將包含作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物治療劑與癌癥疫苗組合施用。i.根據h項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述癌癥疫苗是癌肽疫苗(如mage-3、muc-1、wt1肽、p53或ny-eso1)、癌蛋白疫苗、樹突細胞疫苗或針對證明通過病毒感染產生的癌癥的疫苗。j.用于治療和/或預防伴有免疫異常的疾病的方法，其包括施用通過根據第1項至第3項中任一項所述的方法功能被增強的免疫細胞。k.根據b項至j項中任一項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述與免疫異常有關的疾病選自：癌癥、感染和自身免疫性疾病。l.根據k項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述癌癥選自以下的至少一種癌癥：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌(如肝細胞癌)、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌(如非小細胞肺癌(鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌)或小細胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、腎癌(如腎細胞癌)、尿路上皮癌(如膀胱癌或上尿路癌)、前列腺癌、睪丸腫瘤(如生殖細胞瘤)、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或彌漫性大b細胞淋巴瘤)、成人t細胞白血病、多發性骨髓瘤、皮膚癌(如惡性黑色素瘤或merkel細胞癌)、腦腫瘤(如成膠質細胞瘤)、胸膜間皮瘤和未知的原發癌。m.根據k項或l項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述癌癥治療是抑制癌癥進展，并且所述癌癥預防是預防癌癥復發。n.用于抑制癌癥進展、治療癌癥、預防癌癥和/或預防癌癥復發的方法，其包括將包含作為活性成分的抗pd-1抗體(例如納武單抗、派姆單抗)的治療劑與二甲雙胍組合施用，其中所述癌癥是選自以下的至少一種癌癥：頭頸癌、食管癌、胃癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、惡性黑素瘤、成膠質細胞瘤和胸膜間皮瘤。o.根據c項至n項中任一項所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其中所述方法在使用第9項至第11項中任一項所述的測試方法進行測試后使用。發明的有益效果本發明的用于治療與免疫異常有關的疾病的藥劑能夠提高免疫力。例如，在癌癥治療中，本發明的藥劑與外科手術、放射線治療或化療聯合能夠進行更有效的治療，并且從而期望改善預后。另外，預期本發明的藥劑用作術前化療具有顯著效果。此外，預期本發明的藥劑具有抑制治療后復發的效果。另外，通過使用本發明所述的增強免疫細胞功能的方法進行的細胞處理，可以預期以下效果。根據本發明的方法，通過用選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物離體處理自身來源的細胞，然后將細胞返回至從其中獲得所述細胞的身體內，賦予針對癌癥或病原微生物的高生物防御能力是可能的。根據本發明所述的增強免疫細胞功能的方法處理細胞，然后將細胞返回至從其中獲得所述細胞的身體內，可以期望預防癌癥或感染的效果。附圖說明圖1示出通過使用流式細胞儀進行的cd8+t細胞多功能性分析的結果。在用pma(佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-醋酸酯)/離子霉素處理過的外周血單個核細胞(pbmc)中，對cd8+t細胞設門，并通過fsc-a和fsc-h移除細胞碎片(tabletcell)。隨后，使用參數fsc-a和ssc-a對活細胞的淋巴細胞區域設門，由此分析pd-1和tim-3的表達。另外，對細胞內細胞因子ifnγ、tnfα和il-2進行染色，由此檢測多功能性(實施例1)。圖2示出通過以下步驟獲得的細胞中的cd8+t細胞中能夠同時產生ifnγ、tnfα和il-2的細胞的檢測結果：在存在或不存在二甲雙胍的情況下將健康對象的pbmc培養1小時，然后，在移除二甲雙胍后，用pma/離子霉素處理細胞(實施例1)。圖3示出使用癌癥患者的外周血單個核細胞，以類似于圖2的方式進行分析的結果(實施例1)。圖4示出從健康對象(n＝5)和癌癥患者(n＝5)獲得的cd8+t細胞中衰竭分子pd-1和tim-3的表達頻率的確認結果(實施例2)。圖5示出使用小鼠(c57bl/6)確認二甲雙胍處理離體細胞的效果的程序(實施例5)。圖6示出通過使用流式細胞儀獲得的結果，顯示了在測試中浸入腫瘤細胞的t細胞的細胞因子產生能力，其中在腫瘤細胞移植后7天，將用二甲雙胍離體處理的源自供體ot-i小鼠(tcr轉基因小鼠：tcr識別h-2kb+ova257-264，cell,vol.76,17-27,1994)的脾細胞的cd8+t細胞引入受體c57bl/6(實施例5)。圖7示出通過使用流式細胞儀獲得的結果，顯示了在測試中浸入腫瘤細胞的t細胞的annexinv-陽性率(細胞凋亡比)，其中在腫瘤細胞移植后7天，將用二甲雙胍離體處理的供體ot-i小鼠的cd8+t細胞引入受體c57bl/6(實施例5)。圖8示出在腫瘤細胞移植后7天，將用二甲雙胍離體處理的供體ot-i小鼠的cd8+t細胞引入受體c57bl/6的測試中的腫瘤大小的測量結果(實施例5)。圖9示出在腫瘤細胞移植后7天，將用二甲雙胍(0m、10m、100m)離體處理的供體ot-i小鼠的cd8+t細胞引入受體c57bl/6的測試中的腫瘤生長曲線的監測結果(實施例6)。圖10示出在腫瘤細胞移植后7天在自由飲水的二甲雙胍施用和/或將ova疫苗(通過將小鼠hsc70的c末端與ova257-264融合獲得的融合蛋白：int.immunol.13,1233-1242,2001)引入受體c57bl/6之后監測腫瘤生長曲線的結果(實施例7)。圖11示出在腫瘤移植(mo5→c57bl/6,metha→balb/c)后五天，在自由飲水的二甲雙胍施用和/或抗pd-1抗體(克隆4h2，具有源于大鼠的抗小鼠pd-1抗體可變區和小鼠iggκ1恒定區的鼠源化嵌合抗體，由onopharmaceuticalco.,ltd.提供)引入受體c57bl/6或balb/c小鼠后監測腫瘤生長曲線的結果(實施例8)。圖12示出各c57bl/6小鼠的腫瘤直徑曲線圖(實施例8)。圖13示出各balb/c小鼠的腫瘤直徑曲線圖(實施例8)。實施方案的描述本發明的一個實施方案涉及增強免疫細胞功能的方法，其特征在于，其包括用含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑在體外處理移出的免疫細胞；涉及免疫力增強的免疫細胞；以及涉及用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，所述藥劑含有作為活性成分的免疫力增強的免疫細胞。本發明另一個實施方案涉及移出的免疫細胞的多功能性，以及用于評估免疫細胞的多功能性的方法，所述免疫細胞針對選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物，針對3種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的細胞因子產生能力呈陽性。本發明又一個實施方案涉及評估對免疫細胞治療劑的敏感性的方法，其特征在于包括使用免疫細胞多功能性評估方法。當確定用選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物處理的免疫細胞的多功能性與對照相比顯著提高時，則可以評估，對免疫細胞治療劑的敏感性得以提高。在本說明書中，“免疫細胞”是指能夠干擾靶細胞的效應細胞。免疫細胞特別優選為cd8+t細胞，但免疫細胞也可以選自：例如cd4+t細胞、nk細胞、γδt細胞、nkt細胞、b細胞和骨髓細胞。這些細胞包括遺傳修飾的細胞，如來自病毒的ips細胞或癌細胞特異性cd8+t細胞，或者通過將能夠識別癌細胞表面表達分子的抗原受體(t細胞抗原受體：tcr)基因或嵌合抗體(嵌合抗原受體：car)基因并入初始cd8+t細胞獲得的細胞。1.增強免疫細胞功能的方法在本說明書中，“具有高免疫功能的免疫細胞”是指具有高含量的針對3種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的細胞因子產生能力呈陽性的細胞的免疫細胞。本發明涉及增強免疫細胞功能的方法。更具體地，通過用含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑處理免疫細胞來實施所述方法。另外，本發明還包括根據增強免疫細胞功能的方法處理的細胞。在本說明書中，通過用含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑處理的免疫力增強的免疫細胞，也可被稱為“二甲雙胍誘導的免疫細胞”(mti細胞)。如上所述，待處理的免疫細胞包括能夠干擾靶細胞的所有效應細胞。例如，待處理的免疫細胞可選自：cd8+t細胞、cd4+t細胞、nk細胞、γδt細胞、nkt細胞、b細胞和骨髓細胞。上述細胞的實例也包括遺傳修飾的細胞，如來自病毒的ips細胞或癌細胞特異性cd8+t細胞，以及通過將能夠識別癌細胞表面表達分子的抗原受體(t細胞抗原受體：tcr)基因或嵌合抗體(嵌合抗原受體：car)基因并入初始cd8+t細胞所獲得的細胞。所述細胞特別優選為cd8+t細胞。待處理的免疫細胞可以通過本身已知的方法或將來開發的任何方法來收集。另外，不一定要直接處理免疫細胞，例如cd8+t細胞。只要免疫細胞如cd8+t細胞包含在所述細胞中，就可以處理源自通過常用方法獲得的外周血的外周血單個核細胞(pbmc)。可通過本身已知的方法獲得pbmc。例如，通過將來自供體的全血樣品添加至ficoll溶液，并對該混合物進行離心，隨后通過重力分離可以獲得pbmc。通過培養其中將選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物添加至pbmc以產生mti細胞的培養基，可以增強免疫細胞的功能。更具體地，通過使用含有選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的培養基，在37±0.5℃、5％的co2下培養含有cd8+t細胞的細胞(如pbmc)3-12小時，優選4-10小時，最優選6小時，可以提高cd8+t細胞的功能，其中所述藥物的量為每10×106/2mlcd8+t細胞約1-500μm、優選1-100μm、更優選約5-100μm。對培養基沒有特別的限定，任何能培養cd8+t細胞的培養基是足夠的。尤其優選aim-v(r)培養基(invitrogen)。本發明還包括通過上述處理功能增強的免疫細胞。功能增強的免疫細胞，意指針對3種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的細胞因子產生能力呈陽性的細胞的含量增加的免疫細胞群。獲得的功能增強的免疫細胞含有大量cd8+t細胞，在將所述cd8+t細胞引入體內之后，其針對3種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的細胞因子產生能力呈陽性。具有增強的功能的免疫細胞，可以用作治療與免疫異常有關的疾病的藥劑。另外，使用本發明所述的增強免疫細胞功能的方法進行的細胞處理，預期具有以下效果。根據本發明所述的方法，通過用選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物離體處理自身來源的細胞，然后將所得到的細胞返回至從其中獲得所述細胞的體內，可以賦予針對癌癥或病原微生物的高生物防御能力。含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑，忌用于患肝功能障礙或腎功能障礙的患者、老年人、在過去發生過乳酸中毒的患者等。然而，通過本發明所述的增強免疫細胞功能的方法離體處理自身來源的細胞，可消除有關服用雙胍類抗糖尿病藥物的副作用或安全性的擔憂。另外，相比服用含有雙胍類抗糖尿病藥物作為活性成分的治療劑的情況，在癌癥免疫療法中，通過進行免疫細胞處理，其中將根據本發明所述的方法得到的免疫力增強的免疫細胞再放回患者體內，可提高引入的細胞到達目標腫瘤區域的能力；因此，可以預期治療效果的改善。可以使用本發明的方法，例如，防止健康對象中的癌癥的發作。通過本身已知的方法增殖獲自健康對象的外周血的淋巴細胞，冷凍保存并部分地解凍得到的細胞，然后使用本發明所述的增強免疫細胞功能的方法處理所述細胞并將其放回患者體內，幫助預防與免疫異常相關的疾病(如癌癥或感染)是可能的。具有優異免疫力的此類細胞群，可以以類似于用于免疫療法的通常已知細胞的方式來保存。本發明還包括用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，其含有作為活性成分的通過上述方法制備的免疫力增強的免疫細胞(mti細胞)。用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑的施用的劑量、頻率和間隔，根據例如患者的年齡、性別、體重和癥狀來適當確定。在與免疫異常有關的疾病中，t細胞功能可能被衰竭，因此免疫力可能降低或異常增加。這種疾病的實例包括癌癥、免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病和各種難治性感染。當所述疾病是癌癥時，癌癥的實例包括但不具體限于：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤和間皮瘤。另外，免疫缺陷性疾病的實例包括先天性免疫缺陷病和獲得性免疫缺陷病。先天性免疫病的實例包括但不具體限于：重癥聯合免疫缺陷病、wiskott-aldrich綜合征、腺苷脫氨酶缺乏癥和嘌呤核苷酸/磷酸化酶缺乏癥。另外，獲得性免疫缺陷病的實例包括但不具體限于：因抗癌藥物、免疫抑制劑、類固醇等的使用引起的繼發性免疫缺陷，以及人類免疫缺陷病毒的感染引起的aids。自身免疫性疾病的實例包括但不具體限于：系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征(sjogren’ssyndrome)、重癥肌無力、惡性貧血和橋本氏甲狀腺炎。過敏性疾病的實例包括但不具體限于：支氣管炎哮喘、雪松花粉病和蕁麻疹。感染的實例包括病毒感染和細菌感染。病毒感染的實例包括但不具體限于：消化道病毒感染(如腸道病毒或巨細胞病毒)、呼吸道病毒感染(感染有諸如流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、rs病毒、腺病毒或呼腸孤病毒的呼吸道病毒)、由皰疹病毒引起的帶狀皰疹、由輪狀病毒引起的腹瀉、病毒性肝炎和aids。細菌感染的實例包括但不具體限于：感染有蠟樣芽孢桿菌(bacilluscereus)、副溶血性弧菌(vibrioparahaemolyticus)、腸出血性大腸桿菌(e.coli)、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、mrsa、沙門氏菌(salmonella)、肉毒桿菌(botulinus)和假絲酵母(candida)。2.免疫細胞多功能性評估方法在本說明書中，通過在移出的免疫細胞中評估具有產生細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的能力的細胞的功能，進行用于評估移出的免疫細胞的多功能性的方法。針對通過用含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑在體外處理免疫細胞獲得的細胞進行多功能性的評估。細胞功能的評估使能夠預測細胞對選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的敏感性或者治療效果。當用選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物處理的免疫細胞的多功能性與對照相比確定顯著提高時，可以評估為免疫細胞對治療劑的敏感性被改善。因此，評估移出的免疫細胞對選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的敏感性是可能的。衰竭的cd8+t細胞或具有衰竭傾向的cd8+t細胞由二甲雙胍來恢復。正常的cd8+t細胞(即，來自健康對象的pbmc)由于其正常狀態對二甲雙胍的敏感性較低，因此更常觀察到由二甲雙胍處理多功能性降低的結果。相反，由于癌癥患者具有許多對二甲雙胍高度敏感的衰竭的cd8+t細胞，大概更常觀察到通過二甲雙胍處理導致多功能性的增加或沒有變化的結果。對于本發明所述的免疫細胞多功能性評估方法，優選刺激移出的免疫細胞如pbmc，因為有必要引起細胞內活化并促進細胞因子產生。可以通過本身已知的方法，如利用蛋白激酶活化劑(高度有效的蛋白激酶c(pkc)活化劑：pma)和離子霉素進行的刺激，來實施細胞刺激。使用例如，20-100ng/ml，優選30-80ng/ml，更優選50ng/ml的pma，以及1-10μm，優選1-5μm，更優選2μm的離子霉素實施利用pma和離子霉素進行的刺激。利用pma和離子霉素進行的刺激，可通過如下來實施：使用含有選自上述范圍的濃度的pma和離子霉素的培養基，于37±0.5℃下將pbmc培養3-12小時，優選4-10小時，最優選6小時。在這種情況下，為阻止產生的細胞因子釋放到細胞外，優選使用阻止從細胞質中的高爾基體運輸蛋白的治療劑，如莫能菌素、布雷菲德菌素a等。本發明所述的免疫細胞多功能性的評估，其特征在于通過確認包含cd8+t細胞的免疫細胞中具有細胞因子il-2、tnfα和ifnγ產生能力的細胞，并測量針對3種細胞因子的細胞因子產生能力呈陽性的細胞(b)與群體(即cd8+t細胞群)(a)的比率(細胞陽性率)。在本說明書中，細胞陽性率可以根據下面的公式計算。細胞陽性率，也可以根據用測量裝置如流式細胞儀獲得的分析結果來計算。細胞陽性率(％)＝(b的細胞數)/(a的細胞數)×100在本說明書中，“三種細胞因子的細胞因子產生能力呈陽性的細胞(b)”意指這樣的cd8+t細胞：當單獨測量這些細胞因子的產生能力時，確定所有三種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ同時產生的能力呈陽性。更具體地說，“三種細胞因子的細胞因子產生能力呈陽性的細胞(b)”意指這樣的細胞：確定在針對三種細胞因子之一的門內呈陽性，然后確定針對剩于兩種細胞因子也呈陽性。本發明所述的免疫細胞多功能性的評估更具體地涉及cd8+t細胞功能評估的方法，其包括以下的步驟1)-4)。1)用含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑在體外處理移出的免疫細胞的步驟；2)在將細胞離心并洗滌后，使用pma和離子霉素刺激經處理的免疫細胞的步驟；3)采用流式細胞儀分析，對步驟2)中經刺激的免疫細胞中的cd8+t細胞設門的步驟；以及4)測定門內cd8+t細胞針對3種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的細胞因子產生能力的步驟。在本發明所述的cd8+t細胞功能評估的方法中，也可以測量tim-3和/或pd-1的表達。另外，更具體地，測量也可以如下進行。從測試對象獲得外周血，利用淋巴細胞分離試劑分離pbmc，并將其儲存在測試管中。可將所得的pbmc冷凍保存直到測試之前。利用含有選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物(特別優選二甲雙胍)的培養基，將在測試前解凍的測試細胞(例如pbmc)在37±0.5℃、5％co2下培養1-12小時，優選4-10小時，最優選6小時，所述藥物的量為1-500μm，優選1-100μm，更優選約5-100μm，尤其優選約10-100μm。對培養基沒有特別的限制，且任何能夠培養測試細胞的培養基是足夠的。尤其優選aim-v(r)培養基(invitrogen)。優選的是，將細胞用培養基等洗滌，并且將其在細胞活化劑(有效納摩爾的蛋白激酶c活化劑(pma，50ng/ml)和離子霉素(1μm))的存在下培養，從而產生對t細胞的非特異性刺激。此后，優選的是，用細胞內蛋白轉運抑制劑處理細胞，以使所產生的細胞因子保留在細胞內。將這樣處理的pbmc分離，并用細胞染色緩沖液洗滌1-4次；加入染色緩沖液后，可將細胞在2-10℃，優選3-5℃，且最優選4±1℃下培養。用細胞洗滌緩沖液洗滌細胞，并進行細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的染色。將細胞分離、洗滌，并使用facs分析，在未用雙胍類抗糖尿病藥物處理的對照和用雙胍類降糖藥物處理的細胞之間比較三種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的產生量的值。在本發明的流式細胞儀分析中，對cd8+t細胞設門后，通過fsc(前向散射)的fsc-a和fsc-h移除細胞碎片。然后，使用參數fsc-a和ssc-a對淋巴細胞群設門，由此分析tim-3和/或pd-1的表達。另外，可以對細胞內的細胞因子il-2、tnfα和ifnγ進行染色，由此檢測多功能性(實施例1)。在本說明書中，免疫細胞同時產生細胞內細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的能力，有時可被稱為“多功能性”。關于多功能性，最強的效應細胞是能夠同時產生三種細胞因子的細胞，第二最強的效應細胞是能夠同時產生兩種細胞因子的細胞。只產生一種細胞因子的細胞不被視為具有多功能性，因為該細胞的效應功能是有限的。本發明還包括使用本發明所述的免疫細胞多功能性評估方法，測試與免疫異常有關的疾病的方法。在本說明書中，與免疫異常有關的疾病的測試是指這樣的測試，其輔助性地用于預測治療劑對疾病的功效、預測疾病的嚴重程度、預測疾病治療的預后、或預測疾病的發作。完全不響應二甲雙胍的癌癥患者可被視為具有嚴重的免疫衰竭。對于與免疫異常有關的疾病，本發明所述的免疫細胞多功能性評估，可以輔助性地用于判斷預測治療劑對疾病的功效、預測疾病的嚴重程度、預測預后、或預測疾病的發作。近年來，已經闡明了免疫衰竭的機制，并且有報道稱，衰竭分子的抑制在癌癥治療中是重要的。本發明的測試方法使得能夠組合使用對同時產生三種細胞因子的檢測和對衰竭分子的檢測，從而便利地檢測患者的免疫細胞(即cd8+t細胞)的免疫狀態。如果細胞表達諸如pd-1或tim-3的衰竭分子，則所述細胞被確定為衰竭細胞。但是，如果所述細胞群的多功能性通過用二甲雙胍的處理被恢復，則可以判定所述衰竭無疑被消除(免疫力恢復)。在先前的癌癥疫苗治療中，基于在癌組織中存在或不存在疫苗抗原的表達來選擇要接受治療的患者。然而，除檢測抗原表達之外，本發明所述的評估方法能夠在免疫療法之前檢測免疫狀態，從而大大有助于治療的選擇。在本說明書中，在“治療劑的功效預測”中的“治療劑”，是指含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑。關于與免疫異常有關的疾病的治療效果在具有這樣的移出的免疫細胞的供體中很優異，所述移出的免疫細胞被含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑在體外處理，并通過流式細胞儀分析證明了有關細胞內細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的多功能性。通過將用于治療和/或預防與免疫異常有關疾病的藥劑應用于健康對象，可賦予cd8+t細胞潛在的多功能性，所述藥劑含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物。因此，可預期減輕免疫受損癥狀(慢性難治性感染、癌癥患者、糖尿病患者等)或例如以下病況的影響。例如，所述病況包括：體力消耗、老年化引起的體力下降、免疫缺陷癥(如聯合免疫缺陷性疾病、抗體產生紊亂、或補體缺乏癥)、甲狀腺功能減退、由于輻射引起的免疫受損、先天性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷病(包括aids)。推定，通過施用用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，免疫力恢復，并且全身的免疫系統恢復，由此導致病況和癥狀的減輕或緩解。本發明還包括用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，所述藥劑含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物。在本發明所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的藥劑中所含的活性成分能夠恢復免疫細胞的功能并抑制細胞凋亡，從而恢復免疫力。免疫細胞功能的恢復意指，在cd8+t細胞的情況下，同時產生三種細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的能力的恢復。另外，在其他免疫活性細胞的情況下，免疫細胞功能的恢復意指，由于細胞凋亡的抑制而恢復細胞的固有功能。例如，在cd4t細胞、nk細胞、nkt細胞和γδt細胞的情況下，免疫細胞功能的恢復可能意指ifnγ產生能力的增加；在b細胞的情況下，意指抗體產生能力的增加；以及在骨髓細胞的情況下，意指分化誘導能力的增加。本發明所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關疾病的藥劑中的作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物，可按如下用量施用：成人每天1-5000mg，優選10-4000mg，更優選約50-3000mg，特別優選約100-2500mg。活性成分可以每日一次施用，或可分成每日2-4次的劑量。另外，如需要，可以施用活性成分數天。可以適當地確定施用的間隔和頻率。3.與其他治療劑的組合使用在本發明所述的治療和/或預防與免疫異常有關的疾病中，當將選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物施用于患有這些疾病的患者時，可以將所述藥劑與其它治療劑組合。在分別地施用本發明所述的雙胍類抗糖尿病藥物和其它治療劑的情況下，可以首先施用本發明所述的雙胍類抗糖尿病藥物，然后施用其它治療劑；或者，先施用其它治療劑，然后施用本發明所述的雙胍類抗糖尿病藥物。另外，在施用期間，可以將所有的治療劑同時施用限定的確定時期。另外，治療劑可以通過相同的方法或不同的方法施用。根據治療劑的性質，可以提供包括含有本發明所述的雙胍類抗糖尿病藥物和其它治療劑的制備物的試劑盒。可以基于以上提到的劑量適當地選擇本發明所述的雙胍類抗糖尿病藥物的劑量。還可以基于臨床使用的劑量適當地選擇其它治療劑的劑量。其它治療劑包括過去發現的藥劑和將來發現的藥劑。其它治療劑的主要實例包括免疫抑制因子阻斷劑。在癌細胞或癌癥微環境中，存在多種干擾對癌癥免疫應答的免疫抑制因子。在免疫應答的過程中有多個免疫檢查點。具體而言，諸如ctla-4或pd-1的陰性共刺激分子的功能是用于控制自體反應性的重要檢查點。抑制免疫檢查點的此類分子(即免疫抑制因子阻斷劑)的實例包括：抗ctla-4抗體(例如，易普利姆瑪、曲美木單抗)、抗pd-1抗體(例如，人抗人pd-1單克隆(中和)抗體(例如，納武單抗、regn-2810)、人源化抗人pd-1單克隆(中和)抗體(例如，派姆單抗、pdr-001、bgb-a317、amp-514(medi0680)))、抗pd-l1抗體(例如，阿特朱單抗(rg7446、mpdl3280a)、阿維單抗(pf-06834635、msb0010718c)、德瓦魯單抗(medi4736)、bms-936559)、抗pd-l2抗體、pd-l1融合蛋白、pd-l2融合蛋白(例如，amp-224)、抗tim-3抗體(例如，mbg453)、抗lag-3抗體(例如，bms-986016、lag525)、抗kir抗體(例如，利瑞魯單抗(lirilumab))、抗btla抗體和抗vista抗體。另外，其它的治療劑的實例還包括共刺激受體激動劑，如抗cd137抗體(例如，烏瑞魯單抗(urelumab))、抗ox40抗體(例如，medi6469)、抗hvem抗體、抗cd27抗體(例如，瓦利魯單抗(varlilumab))、抗gitr抗體(例如，mk-4166)和抗cd28抗體。這些免疫抑制因子阻斷劑和共刺激受體激動劑中的任一種或多種抗體或融合蛋白，可以與本發明所述的雙胍類抗糖尿病藥物組合。預期通過本發明所述的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物與免疫抑制因子阻斷劑和/或共刺激受體激動劑的組合治療或預防的疾病的實例包括癌癥，如但不具體限于：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌(如肝細胞癌)、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌(如非小細胞肺癌(鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌)、或小細胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、腎癌(如腎細胞癌)、尿路上皮癌(如膀胱癌或上尿路癌)、前列腺癌、睪丸腫瘤(如生殖細胞瘤)、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、或彌散性大b細胞淋巴瘤)、成人t細胞白血病、多發性骨髓瘤、皮膚癌(如惡性黑素瘤或merkel細胞癌)、腦腫瘤(如成膠質細胞瘤)、胸膜間皮瘤和未知的原發性癌。在這些癌癥中，可最大限度地發揮抗腫瘤效果，特別是，對于接受僅使用免疫抑制因子阻斷劑或共刺激受體激動劑的不足治療效果的癌癥患者或癌癥類型。本發明所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，當經靜脈內施用時，優選為例如液體形式。所述液體可以例如通過使用溶劑來制備，所述溶劑如純凈水、生理鹽水溶液、醇(包括乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇)或三醋酸甘油酯。也可以將諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑等的佐劑加入到制備物中。另外，所述制備物可作為懸液施用。另外，諸如片劑、丸劑、粉狀的藥物、顆粒劑或細粒劑的固體制備物，可以例如通過采用標準的方法來制備，所述標準方法為添加諸如碳酸氫鈉、碳酸鈣、淀粉、蔗糖、甘露醇或羧甲基纖維素的載體，以及諸如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或甘油的添加劑。另外，通過噴灑腸溶包衣物質進行腸溶包衣可以將所述藥劑制備為包有腸溶衣的制備物，所述腸溶包衣物質如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物等的有機溶劑或水溶液。藥學可接受的載體的實例包括其他通用佐劑、芳香劑以及穩定劑或防腐劑。另外，本發明還包括用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑，以及通過將含有作為活性成分的選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍的雙胍類抗糖尿病藥物的治療劑，與癌癥疫苗組合施用來治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法。“癌癥疫苗”包括：癌癥肽疫苗(mage-3、muc-1、wt1肽、p53、ny-eso1等)、癌蛋白疫苗、樹突狀細胞疫苗、基因治療疫苗等。樹突狀細胞疫苗的實例包括：捕獲癌癥肽或癌抗原蛋白的樹突狀細胞疫苗，癌癥細胞來源的mrna被轉導的樹突狀細胞疫苗(也作為基因療法疫苗)，以及用癌抗原蛋白如前列腺酸性磷酸酶和gm-csf融合蛋白(如provenge)培養的樹突狀細胞疫苗。癌癥疫苗的實例包括針對證明由病毒感染引起的癌癥的疫苗，如源自乙肝病毒的乙肝病毒疫苗，或源自人乳頭狀瘤病毒的宮頸癌預防性疫苗。通過將本發明所述的用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑與各種疫苗進行組合，可以大大提高疫苗的效果。因此，可預期減少癌癥疫苗等的劑量，從而減少由疫苗和佐劑引起的副作用。本發明還包括用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的方法，其包括使用用于治療和/或預防與免疫異常有關的疾病的藥劑。實施例為了進一步理解本發明，下面參考參照實施例和實施例更具體地描述本發明。然而，本發明并不局限于這些實施例。下文使用臨床樣本進行的研究被岡山大學(okayamauniversity)倫理委員會批準。以下實施例顯示了使用i期原發性肺癌患者和轉移性肺癌(即iv期)患者的外周血，進行不同階段的癌癥的實例分析。癌癥階段是按照uicc第7版tnm分期矩陣(肺)來確定。實施例1：免疫細胞多功能性評估方法該實施例描述了評估免疫細胞的免疫力的方法。首先，使用流式細胞儀分析免疫細胞的多功能性。隨后，在健康對象和癌癥患者中確認通過二甲雙胍處理的免疫細胞多功能性的變化。使用下面的(1)材料和(2)方法進行免疫細胞的處理。(1)材料·淋巴細胞分離試劑：ficoll-paque(r)(gehealthcare)·細胞凍存液：bambangcar(nippongenetics)·人細胞培養基：aimv(r)培養基(gibco)·細胞活化劑：有效納摩爾的蛋白激酶c活化劑(sigma-aldrich)離子霉素(sigma-aldrich)·細胞內蛋白轉運抑制劑：bdgorgistoptm(含有莫能菌素)(bdbiosciences)·染色緩沖液：0.58克edta(nacalaitasque)溶于含有2％fcs(thermo)的1lpbs(gibco)·細胞固定液/滲透緩沖劑bdcytofix/cytopermtm(bdbiosciences)bdperm/washtm(使用前以1:10稀釋于蒸餾水中)(bdbiosciences)(2)方法1.從測試對象獲得外周血，并使用淋巴細胞分離試劑ficoll-paque(r)(gehealthcare)通過密度梯度離心分離pbmc。將3mlficoll-paque(r)分配到15ml管中。將8ml外周血輕輕放置到試劑上。此時，應注意不讓ficoll-paque(r)與外周血混合。在400g下離心30分鐘，從而分離pbmc。2.使用bambangcar細胞凍存液通過將細胞數目調節至2.0×106個細胞/管，將分離的pbmc保存在-150℃的冰箱或液氮中。3.在測試中，將解凍的pbmc在存在或不存在10μm二甲雙胍的情況下培養1-10小時。使用24孔板進行培養，并將細胞數目調節至約5.0×105個細胞/孔。4.1-10小時后收集細胞，用培養基洗滌，并在細胞活化劑(有效納摩爾的蛋白激酶c活化劑(pma，50ng/ml)，離子霉素(1μm))的存在下培養6小時，從而非特異性地刺激t細胞。此時，添加bdgorgistoptm以將產生的細胞因子保持在細胞內。5.將細胞分離，并用細胞染色緩沖液洗滌兩次。首先，進行cd8、pd-1和tim-3的染色，所述cd8、pd-1和tim-3是在t細胞表面上表達的分子。在所述染色中，添加的染色緩沖液的量為每個樣品50μl。于4℃培養30分鐘。6.收集細胞，并用細胞染色緩沖液洗滌兩次。添加500μl的bdcytofix/cytopermtm，并于4℃培養30分鐘。7.收集細胞，并用bdperm/washtm洗滌兩次。進行細胞因子il-2、tnfα和ifnγ的染色。在所述染色中，bdperm/washtm添加的量為每個樣品50μl。于4℃培養30分鐘。8.收集細胞，并用bdperm/washtm洗滌兩次，并添加200μlbdperm/washtm。9.使用facscantotmii流式細胞儀(becton,dickinsonandcompany)進行分析。(3)使用流式細胞儀分析免疫細胞的多功能性在上述(2)所述方法中的用pma/離子霉素處理的pbmc中，首先，使用facscantotmii流式細胞儀(becton,dickinsonandcompany)，對cd8+t細胞設門，然后通過fsc-a和fsc-h移除細胞碎片。使用參數fsc-a和ssc-a中，對淋巴細胞群設門，從而分析pd-1和tim-3的表達。另外，對細胞內細胞因子ifnγ、tnfα和il-2進行染色，并分析pbmc中包含的cd8+t細胞的多功能性(圖1)。(4)健康對象的cd8+t細胞的多功能性分析將從健康對象獲得的pbmc(n＝10)，通過(2)中所述方法在存在或不存在二甲雙胍的情況下培養1小時。移除二甲雙胍后，通過(3)中所述方法用pma/離子霉素將pbmc刺激培養6小時。在所得的pbmc中，檢測到能夠同時產生三種細胞因子，即ifnγ、tnfα和il-2的cd8+t細胞。未用二甲雙胍處理的cd8+t細胞被測定為0.11％；用二甲雙胍處理的cd8+t細胞被測定為0.09％(圖2)。因此，判定在健康對象中，通過二甲雙胍處理，沒有增加cd8+t細胞的多功能性。在如上述處理的健康對象的pbmc中，計算產生三種細胞因子(ifnγ/tnfα/il-2)的cd8+t細胞、產生兩種細胞因子(ifnγ/tnfα或ifnγ/il-2)的cd8+t細胞，以及產生一種細胞因子(ifnγ)的cd8+t細胞與總cd8+t細胞的比率，并且將其示于表1中。將二甲雙胍未處理組(對照)和二甲雙胍處理組(二甲雙胍)之間的計算結果進行比較。關于產生細胞因子的cd8+t細胞的比率，通過二甲雙胍處理增加10％或更多的用向上箭頭表示(↑)，通過二甲雙胍處理降低10％或更多的用向下箭頭表示(↓)，以及沒有顯著差異的其他情況用向右箭頭(→)表示。表1(5)癌癥患者中cd8+t細胞的多功能性分析以與(4)中相同的方式，將從31名原發性肺癌患者(i期)獲得的各pbmc，在存在或不存在二甲雙胍的情況下培養1小時。移除二甲雙胍后，分析各個得到的pbmc。在示例性實例中，未用二甲雙胍處理的cd8+t細胞，被測定為0.92％；用二甲雙胍處理的cd8+t細胞，被測定為1.44％(圖3)。因此判定，與健康對象相比，在許多癌癥患者中，經二甲雙胍處理增加cd8+t細胞的多功能性。在如上述處理的癌癥患者中，按照與(4)相同的分析，計算了產生三種細胞因子(ifnγ/tnfα/il-2)的cd8+t細胞、產生兩種細胞因子(ifnγ/tnfα或ifnγ/il-2)的cd8+t細胞，以及產生一種細胞因子(ifnγ)的cd8+t細胞與總cd8+t細胞的比率，并且將其示于表2中。將二甲雙胍未處理組(對照)和二甲雙胍處理組(二甲雙胍)之間計算結果進行比較。關于產生細胞因子的cd8+t細胞的比率，通過二甲雙胍處理增加10％或更多的用向上箭頭表示(↑)，通過二甲雙胍處理降低10％或更多的用向下箭頭表示(↓)，以及沒有顯著差異的其他情況用向右箭頭(→)表示。表2實施例2：免疫細胞多功能性評估方法該實施例檢驗5名健康對象和5名原發性肺癌患者(i期)的cd8+t細胞中衰竭分子pd-1和tim-3的表達頻率。據披露，pd-1的表達在癌癥患者中顯著較低。另外，盡管趨勢為tim-3的表達在癌癥患者中較高，但是用該樣品數沒有觀察到顯著性差異(圖4)。然而，由于健康對象和癌癥患者的cd8+t細胞具有明顯不同的表達模式，除了總的cd8+t細胞外，通過將pd-1和tim-3的表達模式和多功能性分析結合，有可能進行更詳細的多功能性分析。實施例3：由二甲雙胍導致的多功能性恢復的測試結果基于由實施例1的方法得到的結果，本實施例分析在10名健康對象和31名癌癥患者(i期)中通過二甲雙胍恢復cd8+t細胞多功能性的測試結果。分析結果在下文的表3中示出。表3示出除總的cd8+t細胞(總的cd8t)之外四種cd8+t細胞的細胞因子產生能力的結果，即，pd-1陽性且tim-3陰性的cd8+t細胞(pd-1+，tim-3-)；pd-1陽性且tim-3陽性的cd8+t細胞(pd-1+，tim-3+)；pd-1陰性且tim-3陽性的cd8+t細胞(pd-1-，tim-3+)；以及pd-1陰性且tim-3陰性的cd8+t細胞(pd-1-，tim-3-)。細胞因子產生能力是指(a)三種細胞因子ifnγ/tnfα/il-2、(b)兩種細胞因子ifnγ/tnfα、(c)兩種細胞因子fnγ/il-2、以及(d)一種細胞因子ifnγ的細胞因子產生比率。表3所示的結果表明，在總的cd8+t細胞、pd-1陰性且tim-3陽性的cd8+t細胞、pd-1陰性且tim-3陰性的cd8+t細胞中，在健康對象和癌癥患者之間，三種細胞因子的細胞因子產生能力顯著不同。具體而言，在總的cd8+t細胞中，在健康對象中，增加為0/10(0％)，在癌癥患者中，增加為14/31(45.2％)。因此，很明確的是，通過二甲雙胍處理，在癌癥患者中更容易出現多功能性增加。另外，通過二甲雙胍處理，多功能性的下降率，在健康對象中為7/10(70％)，在癌癥患者中為12/31(38.7％)。這說明健康對象中的多功能性明顯下降。關于兩種細胞因子的細胞因子產生能力，在總的cd8+t細胞、或pd-1陰性且tim-3陽性的cd8+t細胞中，健康對象和癌癥患者之間存在明顯的差異。關于一種細胞因子的細胞因子產生能力(在這種情況下，為ifnγ)，健康對象和癌癥患者之間不存在明顯差異。表3健康對象和癌癥患者(i期)的cd8+t細胞的多功能性分析概述(a)(b)(c)(d)實施例4：免疫細胞多功能性評估方法本實施例通過與實施例1相同的方法，分析了在10名健康對象和5名轉移性肺癌患者(iv期)中，經二甲雙胍處理后cd8+t細胞的多功能性恢復的測試結果。分析結果在下文表4中示出。如表3所示，在表3中，除了總的cd8+t細胞(總cd8t)之外，確認了四種cd8+t細胞的細胞因子產生能力，即，pd-1陽性且tim-3陰性的cd8+t細胞、pd-1陽性且tim-3陽性的cd8+t細胞、pd-1陰性且tim-3陽性的cd8+t細胞，以及pd-1陰性且tim-3-陰性的cd8+t細胞(表4)。細胞因子產生能力是指(a)三種細胞因子ifnγ/tnfα/il-2，(b)兩種細胞因子ifnγ/tnfα，(c)兩種細胞因子fnγ/il-2，以及(d)一種細胞因子ifnγ的細胞因子產生率。表4所示的結果表明，在總的cd8+t細胞、pd-1陽性且tim-3陰性的cd8+t細胞，以及pd-1陰性且tim-3陰性的cd8+t細胞中，三種細胞因子的細胞因子產生能力在健康對象和癌癥患者之間顯著不同。更具體地，通過二甲雙胍的處理，多功能性的減少在癌癥患者中非常小(零)。對于兩種細胞因子的細胞因子產生能力，健康對象和癌癥患者之間不存在明顯差異。另外，對于一種細胞因子的細胞因子產生能力，健康對象和癌癥患者之間也不存在明顯差異。表4健康對象和癌癥患者(iv期)的cd8+t細胞的多功能性分析概述(a)(b)(c)(d)根據實施例3和4的結果，所述結果顯示在健康對象、癌癥患者(i期)和癌癥患者(iv期)中經二甲雙胍處理后的多功能性恢復的測試結果，集中對顯示總的cd8+t細胞中三種細胞因子(ifnγ/tnfα/il-2)的產生增加或沒有變化的細胞群進行分析。在30％的健康對象、61.3％的癌癥患者(i期)和100％的癌癥患者(iv期)中，三種細胞因子(ifnγ/tnfα/il-2)的產生增加或沒有變化，并且健康對象和癌癥患者(表5)之間觀察到顯著差異。在癌癥患者中，假定，衰竭的cd8+t細胞隨著癌癥階段的進展可能增加，檢測到該衰竭的細胞群經二甲雙胍處理后具有多功能性“增加”或“沒有變化”的狀態。表5實施例5：二甲雙胍離體處理細胞的效果采用小鼠(c57bl/6)，在體外用二甲雙胍處理t細胞，并且在將所述細胞放回體內之后，確認所得細胞是否存在抗腫瘤效果。首先，將8-9周齡的c57bl/6(cd45.2)小鼠作為受體，并將2×105個黑素瘤細胞株(b16-ova)經皮內移植到受體的背側區域。將8-9周齡的c57bl/6(cd45.1)×ot-1小鼠(轉基因小鼠，其具有識別ova抗原的包含α鏈β鏈t細胞受體的cd8+t細胞)用作供體。用磁珠純化從移出的脾臟獲得的cd45.1ot-1cd8+t細胞群。細胞經二甲雙胍處理(+/-)后，在腫瘤細胞移植后7天將所述細胞引入受體(參見圖5)。更具體地，將cd8+t細胞以3×106個/2ml10μm的二甲雙胍濃度，于37℃、5％co2下在二甲雙胍中培養6小時。將所述細胞(mti細胞)進行分離之后，將細胞用pbs洗滌兩次，并將3×106個細胞由小鼠尾靜脈注射。使用通過將青霉素(50u/ml)、鏈霉素(50g/ml，sigmap0781)、丙酮酸鈉(1mm，sigmas8636)、l-谷氨酰胺(2mm，sigmag7513)、mem非必需氨基酸(稀釋100倍的溶液，lifetechnologies)、2-巰基乙醇(5×10-5m，sigmam6250)加入rpmi-1640培養基(sigmar0883)所獲得的培養基。不使用胎牛血清。通過使用facscantotmii流式細胞儀(becton,dickinsonandcompany)，對所得的浸潤在腫瘤中的cd45.1ot-1cd8+t細胞設門，從而確認ifnα和il-2的產生能力。在通過pma和離子霉素刺激并用二甲雙胍處理的cd45.1ot-1cd8+t細胞(mti細胞)群中，確認針對所有細胞因子的高細胞陽性率(參見圖6)。據證實，將二甲雙胍處理的cd45.1ot-1cd8+t細胞(mti細胞)引入后在受體腫瘤中浸潤的細胞的細胞凋亡頻率，顯著低于將未經二甲雙胍處理的cd45.1ot-1cd8+t細胞(mti細胞)引入后在受體腫瘤中浸潤的細胞的細胞凋亡頻率(參見圖7)。在引入細胞后第二天，在引入二甲雙胍處理的cd45.1ot-1cd8+t細胞(mti細胞)的受體和引入未經二甲雙胍處理的cd45.1ot-1cd8+t細胞(mti細胞)的受體之間，觀察到腫瘤大小方面有顯著差異(參見圖8)。據證實，引入的二甲雙胍處理的cd45.1ot-1cd8+t細胞(mti細胞)向腫瘤的轉移效率高，并且這些cd8+t細胞在腫瘤中也具有高的多功能性。結果證實，用二甲雙胍離體處理然后放回體內的t細胞表現出抗腫瘤效果，從而證實細胞免疫治療是可能的。實施例6：二甲雙胍離體處理細胞的效果使用小鼠(c57bl/6)，確認用二甲雙胍離體處理然后放回體內的t細胞是否存在抗腫瘤效果。首先，將8-9周齡的c57bl/6(cd45.2)小鼠作為受體，并將2×105個黑素瘤細胞株(b16-ova)經皮內移植到受體的背側區域。在腫瘤細胞移植后第5天、第7天、第9天和第11天，將用二甲雙胍(0μm，10μm，100μm)處理的供體ot-i小鼠(cell,vol.76,pp.17-27,1994)的cd8+t細胞多次引入受體，并監測腫瘤生長曲線(參見圖9)。結果證實，在引入經100μm二甲雙胍處理的供體ot-i小鼠的cd8+t細胞(mti細胞)的受體腫瘤中，觀察到極好的腫瘤抑制效果(參見圖9)。實施例7：二甲雙胍口服施用和癌癥疫苗施用組合使用的效果采用自由飲水口服施用二甲雙胍以及ova疫苗(通過將ova257-264與小鼠hsc70的c末端融合得到的融合蛋白:int.immunol.13,1233-1242,2001)處理，確認了抗腫瘤效果。在腫瘤細胞移植后第7天、第12天、第17天和第22天，進行自由飲水的二甲雙胍施用和/或通過受體的尾靜脈進行ova疫苗處理(參見圖10)。本實施例的癌癥疫苗屬于癌蛋白疫苗類。結果證實，在接受二甲雙胍和癌癥疫苗的組合的受體腫瘤中，觀察到極好的腫瘤抑制效果(參見圖10)。實施例8：二甲雙胍施用和抗pd-1抗體施用組合使用的效果將腫瘤移入受體小鼠，并確認二甲雙胍施用和抗pd-1抗體施用組合使用的效果。采用8-9周齡的c57bl/6(n＝10)或balb/c(n＝10)小鼠。均以2×105個細胞的量，將mo5腫瘤細胞經皮內植入c57bl/6小鼠背側區域，以及將metha植入balb/c小鼠背側區域。監測腫瘤細胞移植后5天，自由飲水施用二甲雙胍和/或施用抗pd-1抗體(克隆4h2，具有源于大鼠的抗小鼠pd-1抗體的可變區和小鼠iggκ1恒定區的鼠源化嵌合抗體(通過wo2006/121168的實施例12的方法產生的抗體)：αpd-1，由onopharmaceuticalco.,ltd.提供)的腫瘤生長曲線。在腫瘤細胞移植后第5天、第11天、第17天和第23天，以200μg的量腹膜內施用抗pd-1抗體。向對照施用pbs。圖11示出10只小鼠為一組的平均腫瘤直徑。結果證實，在組合施用二甲雙胍和抗pd-1抗體的組中有明顯的腫瘤縮小。圖12示出在對照組、單獨施用二甲雙胍的組、單獨施用αpd-1的組以及組合施用二甲雙胍和αpd-1的組中，c57bl/6小鼠腫瘤直徑的測量值。類似地，圖13示出balb/c小鼠的腫瘤直徑的測量值。這些結果證實，在組合施用二甲雙胍和抗pd-1抗體的組中有明顯的腫瘤縮小。工業應用性如在上面詳細描述的，測量關于三種細胞因子的細胞陽性率，使得能夠便利地檢查患者的免疫狀態。另外，本發明的評估方法，使能夠將檢測免疫細胞的衰竭分子和測量關于三種細胞因子的細胞陽性率結合，從而使能夠便利而準確地檢查患者的免疫狀態。在先前的癌癥疫苗治療中，基于癌組織中是否存在疫苗抗原的表達來選擇待治療的患者；然而，由于除了抗原表達之外，本發明的評估方法在免疫治療之前提供免疫狀態的信息，使得更容易地選擇待接受疫苗治療的患者。這對待治療的患者大有益處。本發明所述的用于治療與免疫異常有關的疾病的藥劑提高了免疫力，并且例如，對于癌癥而言，所述藥劑預期通過與外科手術、放射治療或化學療法組合來改善預后。另外，作為術前化療使用的效果被認為是顯著的。另外，可以預期抑制治療后復發的作用。另外，本發明還包括增強免疫細胞功能的方法，還包括功能增強的免疫細胞(mti細胞)，以及包括用于治療和/或預防與免疫異常相關的疾病的藥劑，所述藥劑含有作為活性成分的mti細胞的藥劑。所獲得的細胞具有優異的免疫功能，可以用作用于治療與免疫異常有關的疾病的藥劑。例如，所述細胞可以表現出作為抗腫瘤劑的優良效果。當前第1頁12當前第1頁12