合成雜環化合物的方法

專利名稱：合成雜環化合物的方法
合成雜環化合物的方法 發明領域本發明一般地涉及合成會啉酮化合物的方法。更具體地，本文所述的 有少量鋰的組合物的方法。發明背景有多種化合物和組合物已被報道具有對抗一種或多種血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGF-RTK)的活性。實例包括喹啉衍生物如WO 98/13350所述的那些、氨基煙酰胺衍生物(例如參見WO 01/55114)、反義 化合物(例如參見WO 01/52904)、擬肽(peptidomimetic)(例如參見WO 01/52875)、會唑啉衍生物(例如參見美國專利No. 6,258,951)、單克隆抗體(例 如參見EP 1 086 705 Al)、各種5，10,15，20-四芳基國外啉和5，10，15-三芳基國 ^咯(corrole)(例如參見WO 00/27379)、雜環烷烴磺酸和烷烴羧酸衍生物 (例如參見DE 19841985)、羥丐l哚基會唑啉衍生物(例如參見WO 99/10349)、 1，4-二氮雜炭疽菌素衍生物(例如參見美國專利No. 5,763,441)和噌啉衍生 物(例如參見WO 97/34876)和各種吲喳化合物(例如參見WO 01/02369和 WO 01/53268)。4-羥基喹諾酮和4-羥基喹啉衍生物的合成在許多參考文獻中都有公 開。例如，Ukrainets等已經公開了 3-(苯并咪唑-2-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉的合成。Ukrainets， I.等，Tetrahedron Lett. 42， 7747-7748 (1995); Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2， 239-241(1992)。 Ukrainets還已經7>開了其它4-羥基會諾酮和石克代類似物如1H-2-氧代 -3-(2-苯并咪哇基)-4-羥基會啉的合成、抗驚厥和抗甲狀腺活性。Ukrainets， I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1， 105-108 (1993); Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8， 1105-1108 (1993); Ukrainets， I.等，Chem. Heterocyclic Comp. 33， 600-604， (1997)。各種會啉衍生物的合成公開在WO 97/48694中。這些化合物凈皮公開為 能夠與核激素受體結合，可用于刺激成骨細胞增殖和骨生長。這些化合物 也被公開為可用于治療或預防與核激素受體家族有關的疾病。中。這些化合物,皮公開為可用在藥物制劑中和用作藥品。喹諾酮和香豆素衍生物已被公開為在多種與醫學和藥物制劑無關的應 用中具有用途。描述用在可光聚合組合物中或者用于發光性質的^i若酮衍 生物的制備的參考文獻包括頒給Okamoto等的美國專利No. 5,801,212; JP 8-29973; JP7畫43896; JP6國9952; JP 63-258903; EP 797376;和DE23 63 459。最近在參考文獻如WO 02/22598和WO 2004/043389中已公開了眾多 取代的會啉酮化合物，包括喹啉酮苯并咪唑基化合物和4-氨基取代的喹啉 酮苯并咪唑基化合物如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-曱基旅溱-l-基)-lH-苯并咪唑 -2-基喹啉-2(111)-酮。這類化合物被公開為抑制VEGF-RTK。這類化合物 也公開在已公布的美國專利申請U.S. 2002/0107392和U.S. 2003/0028018 以及美國專利No. 6,605,617、 6,774,237和6,762,194中。與苯并咪唑基會 啉酮有關的雜環化合物最近已經公開在WO 02/18383、 U.S. 2002/0103230 和美國專利No. 6,756,383中。其它這類化合物以及這類化合物在抑制絲氨 ^/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶中的新用途公開在2003年8月19日提交的 WO 2004/018419和U.S. 2004/0092535中，其要求了每一下列臨時申請的 優先權于2002年8月23日提交的美國臨時申請No. 60/405,729;于2002 年ll月13日提交的美國臨時申請No. 60/426,107;于2002年11月13日 提交的美國臨時申請No. 60/426,226;于2002年11月13日提交的美國臨 時申請No. 60/426,282;于2002年11月21日提交的美國臨時申請No. 60/428,210;于2003年4月3日提交的美國臨時申請No. 60/460,327;于 2003年4月3日提交的美國臨時申請No.;于2003年4月3日提交的美國臨時申請No. 60/460,493;于2003年6月16日提交的美國臨時申請No. 60/478,916;和于2003年7月1日提交的美國臨時申請No. 60/484,048。將 本段中的每個參考文獻均全文引用在此作為參考，對于所有目的而言，就 如同在本文中完整給出一樣。在2004年11月5日提交的美國專利申請No. 10/982,757中公開了各 種合成氨基苯并咪唑喹啉酮化合物的方法，將其全文引用在此作為參考， 對于所有目的而言，就如同在本文中完整給出一樣。盡管已經公開了各種合成會啉酮化合物的方法，但是仍然需要優化這 些化合物的產率的新方法，因為這些化合物在藥物制劑和應用中具有重要 的應用。發明概述本發明提供了合成雜環化合物的方法，其可用于合成氨基取代的苯并 咪唑基查啉酮化合物。一方面，本發明提供了合成式VIH化合物的方法<formula>formula see original document page 12</formula>該方法包括使1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物 的內部溫度下反應。在該方法的這類方面，1-曱基哌溱與5-卣代-2-硝基苯 胺是在包含水的溶劑中進行反應的。基于溶劑的量而言，水存在的量可以 大于50%體積。在一些實施方案中，5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-賄基苯胺， 在其它實施方案中是5-氟-2-硝基苯胺。在一些實施方案中，溶劑包含基于溶劑的量而言大于80%體積的水。 在一些這類實施方案中，溶劑包含基于溶劑的量而言大于90%體積的水。 在另外的進一步的這類實施方案中，溶劑包含基于溶劑的量而言大于98%體積的水。在另外的進一步的這類實施方案中，溶劑基本由水組成或者由 水組成。在另外的其它這類實施方案中，溶劑基本由去離子水或蒸餾水組 成或者由去離子水或蒸餾水組成。在一些實施方案中，溶劑是包含鹽如NaCl的水溶液。在一些這類實 施方案中，水溶液中鹽的濃度為約1至約5M。在一些這類實施方案中， 鹽的濃度為約2至約5M，在其它實施方案中為約3至約4.5M,在其它實 施方案中為約3.5至約4.21\1。在另外的其它實施方案中，水溶液是用鹽如 NaCl飽和的。在合成式VIH化合物的方法的一些實施方案中，溶劑包含鹽和無機 堿。如同在本文所述的其它方法中，鹽可以是NaCl，但是不限于此。水溶 液中鹽的濃度可以為約1至約5M、約2至約5M、約3至約5M或者如上 所述。用在這些方法中的合適的無機堿包括NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Mg(OH)2、 Na2C03、 K2C03、 K3P04或者其任意兩種或更多種的混合物。 基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，用在一些實施方案中的無機堿的量可以 為約0.5至約4當量。在其它一些實施方案中，無機堿的量為約1至約4 當量、約1至約3當量、約1.5至約2.5當量或者約2當量。在一些實施方案中，內部溫度大于約95。C。在多種這類實施方案中， 內部溫度為約99。C至約U5。C、約100°C至約110。C、約105°C至約U5。C 或者約105°C至約U0。C。在一些實施方案中，1-甲基哌溱和5-卣代-2-硝基苯胺在內部溫度下反 應小于20小時的反應時間。在一些這類實施方案中，反應時間小于10小 時。在一些這類實施方案中，反應時間小于8小時。在一些實施方案中，1-甲基p底漆與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應 開始時為約2:1至約10:1。在一些這類實施方案中，l-曱基哌溱與5-卣代 -2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類 實施方案中，1-甲基派嗪與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時為約 4:1至約4.3:1。那些使用鹽和無才JL喊的方法的優點是與沒有無積減相比需 要更少的1-甲基派溱生產高產率的產物VIH。例如，l-甲基哌，秦和5-卣代-2-硝基苯胺可以以約1.5:1至約3:1的摩爾比存在。在一些實施方案中，基于5-面代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產率大于90%。在其它實施方案中，產率大于93%。在另外的其它實 施方案中，產率大于96%。另一方面，提供了合成雜環化合物的方法，包括使l-甲基哌，秦與5-卣 代-2-硝基苯胺的混合物在第一溶劑中和在足以在該第一溶劑中提供式 VIH化合物的第一溫度下反應，其中所述的第一溶劑是有機溶劑；向該混 合物中加入一定體積的與第一溶劑不同的第二溶劑；和形成式VIH化合物 的漿液。第一溶劑可以包含醇。例如，第一溶劑可以包含乙醇、基本由乙 醇組成或者由乙醇組成。在一些實施方案中，足以提供式VIH化合物的第 一溫度可以為約90。C至約UO。C。在某些實施方案中，1-曱基哌，秦和5-面代-2-硝基苯胺以約2:1至約5:1的摩爾比存在。在一些實施方案中，5-鹵代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實施方案中是5-氟-2-硝基苯 胺。在合成雜環化合物的方法的一些實施方案中，第二溶劑包含水、基本 由水組成或者由水組成。這類方法可以進一步包括在加入所述體積的水之 前將含有式VIH化合物的混合物冷卻至不小于第一溫度的80%的第二溫 度，其中在加入之前將水加熱至約第二溫度。例如，第二溫度可以為約85。C 至約95。C。在一些實施方案中，漿液是通過將反應混合物冷卻至第三溫度 (例如約15。C至約25。C)以i秀發式VIH化合物的漿液形成來形成的。在合成雜環化合物的方法的其它實施方案中，第二溶劑是有機溶劑。 第二溶劑包含庚烷、基本由庚烷組成或者由庚烷組成。在一些實施方案中， 所述方法進一步包括在加入一定體積的第二溶劑之前將含有式VIH化合 物的混合物冷卻至不小于第一溫度的70%的第二溫度，例如約70°C至約 85°C。同上，漿液是通過將反應混合物冷卻至第三溫度如約15°C至約25。C 以誘發式VIH化合物的漿液形成來形成的。所述方法可以進一步包括在冷 卻至第三溫度的過程中加入第二體積的第二有機溶劑以形成式VIH化合 物的晶體。可以收集化合物VIH的晶體，用水洗滌。另一方面，本發明提供了通過更有效的利用1-曱基哌，秦來合成雜環化 合物的方法，所述更有效的利用是通過從反應溶液中分離出產物并再利用剩余的反應溶液來實現的。因此，所述方法包括使l-甲基哌溱與5-卣代-2-得到第一反應混合物。可以冷卻和過濾第一反應混合物，得到包含式VIH 化合物的第 一過濾固體和包含溶劑的第 一濾液。通過在足以提供式VIH化 合物的溫度下向第一濾液中加入l-甲基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以中 和第一濾液中任何HC1的量的堿可以第二次進行反應，得到第二反應混合 物。再次冷卻和過濾第二反應混合物，得到包含式VIH化合物的第二過濾 固體和包含溶劑的第二濾液。所述方法可以進一步包括在足以提供式VIH 化合物的溫度下向第二濾液中加入l-曱基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以 中和第二濾液中任何HC1的量的堿，得到第三反應混合物。可以冷卻和過 濾第三反應混合物，得到包含式VIH化合物的第三過濾固體和包含溶劑的 第三濾液。在一些實施方案中，鹽是NaCl。在其它實施方案中，堿是NaOH 或KOH。反應溶液的溫度可以為例如約95。C至約120。C。在一些實施方 案中，5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實施方案中是5-氟-2-硝基苯胺。另一方面，本發明提供了合成式VIH化合物的方法，包括使1-甲基p底 溱與5-卣代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內部溫度下反應。1-甲基哌，秦和5-卣代-2-硝基苯胺在包含有機溶劑組分的溶劑中進行反應，所 述有機溶劑組分在大氣壓下具有大于約100°C的沸點。在一些實施方案中， 5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺,在其它實施方案中是5-氟-2-硝基苯 胺。在一些實施方案中，溶劑是式 HO-(CH2)q-OH 或 HO-CH2CH20CH2CHrOH的化合物，其中q選自2、 3或4。在一些這類 實施方案中，溶劑包含丙二醇或乙二醇。在另外的進一步的這類實施方案 中，溶劑基本由丙二醇或乙二醇組成或者由丙二醇或乙二醇組成。在另外 的進一步的這類實施方案中，溶劑基本由乙二醇組成或者由乙二醇組成。在一些實施方案中，內部溫度大于約95。C。在多種這類實施方案中， 內部溫度為約99。C至約130。C、約115°C至約130°C或者約120oC至約 125。C。在一些實施方案中，l-曱基哌"秦和5-氯-2-硝基苯胺在內部溫度下反應 小于20小時的反應時間。在一些這類實施方案中，反應時間小于IO小時。 在一些這類實施方案中，反應時間小于8小時。在另外的其它實施方案中， 反應時間為3-6小時，在一些實施方案中為4-5小時。在一些實施方案中，1-甲基哌嗪與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應 開始時為約2:1至約10:1。在一些這類實施方案中，1-甲基p底，秦與5-卣代 -2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類 實施方案中，1-甲基哌，秦與5-鹵代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時為約 4:1至約4.3:1。在一些實施方案中，基于5-鹵代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產率大于約90%。在其它實施方案中，產率大于約92%。在另外的其 它實施方案中，產率大于約96%。正如將為本領域技術人員所理解的那樣，具有式VIH的化合物和制備 該化合物的方法可以結合入本文所述的任意合成流程中。例如，在一些方 面，本發明的方法進一步包括將具有式VIH的化合物還原，生成具有式IVA的化合物IVA在其它實施方案中，所述方法進一步包括使具有式IVA的化合物與具 有式V的化合物反應，制得式IIC或IID化合物，其中 具有式V的化合物具有下列結構，
1.一種通式(I)的化合物及其鹽、N-氧化物、金屬絡合物、準金屬絡合物和光學活性異構體其中A表示具有一個、兩個或三個相同或不同的雜原子的5元或6元 雜環；該雜環與苯環稠合；-z是碳原子或雜原子，該原子不能被X取代；-X是相同或不同的，且是鹵素原子、硝基、氰基、羥基、氨基、硫垸 基、五氟-V-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、氨基甲酰基、 N-羥基氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、(月虧基)-CpC6-垸基、CrCV垸基、C2-C8-烯基、C2-Cs-炔基、CrCV垸基氨基、具有l到5個鹵素原子的d-CV鹵代 烷基、二-d-CV垸基氨基、d-CV垸氧基、具有1到5個鹵素原子的CrC8-鹵代烷氧基、CrCV烷基硫烷基、具有1到5個鹵素原子的d-CV鹵代垸基 硫烷基、C2-CV烯氧基、具有1到5個鹵素原子的C2-CV鹵代烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有1到5個鹵素原子的C3-Cs-鹵代炔氧基、C3-CV環烷基、具有 1到5個鹵素原子的C3-Cs-鹵代環垸基、d-CV烷基羰基、具有1到5個鹵 素原子的CrCV鹵代烷基羰基、d-C8-烷基氨基甲酰基、二-d-Q-烷基氨基 甲酰基、N-C廣CV垸氧基氨基甲酰基、C廣CV垸氧基氨基甲酰基、N-C廣CV式中-n是0、 1、 2、 3、 4、 5或6;的化合物的互變異構體、是具有式in的化合物的鹽或者是具有式nic的 化合物的互變異構體的鹽，<formula>formula see original document page 18</formula>在所述方法的一些實施方案中，W選自H、 Cl、 Br、 F或I。在其它 實施方案中，W是F。在另外的其它實施方案中，R2、 RS和I^均是H。 在所述方法的一些實施方案中，式I化合物是具有下列結構的式IA化合物<formula>formula see original document page 18</formula>苯并咪唑基會啉酮化合物是具有式IIIB的化合物、是具有式IIIB的化合 物的互變異構體、是具有式IIIB的化合物的鹽或者是具有式IIIB的化合 物的互變異構體的鹽<formula>formula see original document page 18</formula>這類方法可以進一步包括使苯并咪唑基喹啉酮化合物與乳酸反應，得 到苯并咪哇基會啉酮化合物的乳酸鹽。本發明的另外的目標、特征和優點將因下列詳細描述而變得明顯。發明詳述本發明提供了合成氨基取代的喹啉酮化合物的方法。這類化合物用作受體酪氨酸激酶的拮抗劑，更特別是PDGFRa和PDGFRp、 bFGF和/或 VEGF-RTK功能的抑制劑。對于其它酪氨酸激酶和多種絲氨^/蘇氨酸激 酶，這類化合物也具有強活性。本文所提供的化合物可以被配制成藥物制 劑，可用于例如治療需要VEGF-RTK抑制劑的患者，尤其是用在用于減 少毛細管增生的組合物和方法中和癌癥的治療中。合成氨基取代的查啉酮 化合物的方法使得可合成具有降低的鋰量的制劑和化合物。 在本申請中使用了下列縮寫和定義"bFGF"是代表堿性成纖維細胞生長因子的縮寫。"bFGFR"也被稱為FGFR1，是代表作用于成纖維細胞生長因子FGF 的酪氨酸激酶的縮寫。"PDGF"是代表血小板衍生生長因子的縮寫。PDGF作用于酪氨酸 激酶PDGFRa和PDGFR卩。"RTK"是代表受體酪氨酸激酶的縮寫。 本文中所用的"漿液，，表示在液體中包含不溶性顆粒的混合物。"VEGF"是代表血管內皮生長因子的縮寫。"VEGF-RTK"是代表血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的縮寫。 一般而言，對某種元素如氫或H的稱謂意味著包括該元素的所有同位 素。例如，如果R基團被定義為包括氫或H，它也包括氖和氚。短語"未取代的烷基，，表示不含有雜原子的烷基。因此，該短語包括 直鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基等。該短語也包括直鏈烷基的支鏈異構體，包 括但不限于下列實例-CH(CH3)2、 -CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH(CH2CH3)2、 -C(CH3)3、 -C(CH2CH3)3、 -CH2CH(CH3)2 、 -CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH(CH2CH3)2 、 -CH2C(CH3)3 、 -CH2C(CH2CH3)3 、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 、 -CH2CH2CH(CH3)2 、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH2CH(CH2CH3)2、 CH2CH2C(CH3)3、 CH2CH2C(CH2CH3)3 、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 、 CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 等。該短語也包括環狀烷基，如環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基和環辛基，和被上文所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環。 該短語也包括多環烷基，例如但不限于金剛烷基、降冰片基和二環[2.2.2
辛基，和被上文所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環。因此，短語未取 代的烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可以與母體化合物 中的一個或多個;友原子、氧原子、氮原子和/或硫原子鍵合。優選的未取代 的烷基包括具有1至20個碳原子的直鏈與支鏈烷基和環狀烷基。更優選的 這類未取代的烷基具有1至10個碳原子，甚至更優選的這類基團具有1 至5個碳原子。最優選的未取代的烷基包括具有1至3個碳原子的直鏈和 支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。短語"取代的烷基"表示其中一條或多條連接碳或氫的價鍵被連接非 氫和非碳原子的價鍵所代替的上文所定義的未取代的烷基，所述非氬和非 碳原子例如但不限于卣化物中的囟素原子如F、 Cl、 Br和I;諸如羥基、 烷氧基、芳氧基和酯基團等基團中的氧原子；諸如硫醇基團、烷基與芳基 硫化物基團、>^團、磺酰基和亞#團等基團中的硫原子；諸如胺、酰 胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰 亞胺和烯胺等基團中的氮原子；諸如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、 烷基二芳基硅烷基和三芳基硅烷基等基團中的硅原子；和各種其它基團中 的其它雜原子。取代的烷基也包括其中 一條或多條連接碳或氬原子的價鍵 被連接雜原子的價鍵所代替的基團，所述雜原子例如羰基、羧基和酯基團 中的氧；諸如亞胺、肟、腙和腈等基團中的氮。優選的取代的烷基尤其包 括其中 一條或多條連接碳或氫原子的價鍵被一條或多條連接氟原子的價鍵 所代替的烷基。取代的烷基的一個實例是三氟曱基和其它含有三氟甲基的 烷基。其它烷基包括其中 一條或多條連接碳或氫原子的價鍵被連接氧原子的價鍵所代替以致該取代的烷基含有羥基、烷氧基、芳氧基或雜環基氧基 的那些。另外的其它烷基包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳 基)胺、二芳基胺、雜環基胺、(烷基)(雜環基)胺、(芳基)(雜環基)胺或二雜 環基胺的烷基。短語"未取代的芳基"表示不含有雜原子的芳基。因此，舉例而言， 該短語包括但不限于諸如苯基、聯苯基、蒽基和萘基等基團。盡管短語"未 取代的芳基"包括含有稠合環如萘的基團，但是它不包括具有與環成員之 一鍵合的其它基團如烷基或卣代基團的芳基，因為諸如甲苯基等芳基在本 文中被認為是如下所述的取代的芳基。優選的未取代的芳基是苯基。在一些實施方案中，未取代的芳基具有6至14個碳原子。未取代的芳基可以與 母體化合物的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子鍵合。短語"取代的芳基"之于未取代的芳基如同取代的烷基之于未取代的 烷基。但是，取代的芳基也包括其中芳族碳之一與上述非碳或非氬原子之 一鍵合的芳基，也包括其中芳基的一個或多個芳族碳與本文所定義的取代 的或未取代的烷基、烯基或炔基鍵合的芳基。這包括其中芳基的兩個碳原 子與烷基、烯基或炔基的兩個原子鍵合的鍵合排列，以定義稠合環系(例如 二氫萘基或四氫萘基)。因此，短語"取代的芳基，，尤其包括但不限于諸如 甲苯基和羥基苯基等基團。短語"未取代的烯基"表示直鏈與支鏈的和環狀的基團，例如關于上 文所定義的未取代的烷基所述的那些，不同的是至少在兩個碳原子之間存 在一條雙鍵。實例尤其包括但不限于乙烯基、-CH=C(H)(CH3)、 -CH=C(CH3)2、 -C(CH3)=C(H)2、 -C(CH3)=C(H)(CH3) 、 -C(CH2CH3)=CH2、 環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。在 一些實施方案中，未取代的烯基具有2至8個碳原子。短語"取代的烯基，，之于未取代的烯基如同取代的烷基之于未取代的 烷基。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子與雙重鍵合于另 一個碳上的碳 鍵合的烯基和其中非碳或非氫原子之一與不參與連接另一個碳的雙鍵的碳 鍵合的那些。短語"未取代的炔基"表示直鏈和支鏈基團，例如關于上文所定義的 未取代的烷基所述的那些，不同的是至少在兩個碳原子之間存在一條巻鍵。實例尤其包括但不限于-OC(H) 、 -OC(CH3) 、 -OC(CH2CH3)、-c(h2)Csc(h)、 -<:(11)20(:((:113)和國0:(11)20<:(012(:113)。在一些實施方案中，未取代的炔基具有2至8個碳原子。短語"取代的炔基"之于未取代的炔基如同取代的烷基之于未取代的 烷基。取代的炔基包括其中非碳或非氫原子與三重鍵合于另 一個碳上的碳 鍵合的炔基和其中非碳或非氫原子之一與不參與連接另 一個碳的巻鍵的碳 鍵合的那些。短語"未取代的雜環基，，表示含有3個或更多個環成員、其中一個或 多個是雜原子例如但不限于N、 O和S的芳族和非芳族的環化合物，包括 單環、二環和多環的環化合物，例如但不限于查寧環基。盡管短語"未取 代的雜環基"包括稠合雜環的環如苯并咪唑基，但是它不包括具有與環成 員之一鍵合的其它基團如烷基或面代基團的雜環基，因為諸如2-甲基苯并 咪唑基等化合物是取代的雜環基。雜環基的實例包括但不限于含有l至 4個氮原子的不飽和3至8元環，例如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑 基、吡唑基、吡咬基、二氫p比^J^、嗜咬基、吡喚基、鈦溱基、三峻基(例 如4H-l，2,4-三唑基、1H-l，2，3-三唑基、2H-l，2，3-三唑基等)、四唑基(例如 1H-四唑基、2H-四喳基等)；含有1至4個氮原子的飽和3至8元環，例 如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌t基、哌"秦基；含有1至4個氮原子 的稠合不飽和雜環基，例如但不限于吲咮基、異吲味基、二氬丐1咮基、丐| 嗪基、苯并咪唑基、會啉基、異會啉基、吲峻基、苯并三唑基；含有l至 2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環，例如但不限于嗜、唑基、 異喁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1,3，4-鳴二峻基、1，2，5-噁二唑 基等)；含有l至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環，例如但 不限于嗎啉基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環 基，例如苯并嗯唑基、苯并嚅二喳基、苯并喁溱基(例如2H-l，4-苯并噁溱 基等)；含有1至3個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環，例如但不限于噻喳基、異噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑 基、1，3，4-噻二哇基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1至2個硫原子和1至3個 氮原子的飽和3至8元環，例如但不限于噻唑烷基；含有1至2個硫原子 的飽和與不飽和3至8元環，例如但不限于瘞吩基、二氯二硫雜環己二烯 基(dihydrodithiinyl)、 dihydrodithionyl、四氬蓉喻、四氬噢喃；含有1至 2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環，例如但不限于苯并蓉唑 基、苯并瘞二喳基、苯并噻溱基(例如2H-l,4-苯并瘞溱基等)、二氫苯并噻 溱基(例如2H-3，4-二氫苯并瘞溱基等)；含有氧原子的不飽和3至8元環， 例如但不限于呋喃基；含有1至2個氧原子的未取代的稠和雜環，例如苯 并間二氧雜環戊烯基(例如1，3-苯并間二氧雜環戊烯基等)；含有氧原子和1 至2個疏原子的不飽和3至8元環，例如但不限于二氫氧硫雜環己二烯基 (dihydrooxathiinyl);含有1至2個氧原子和1至2個石克原子的飽和3至8 元環，例如1，4-氧硫雜環己烷(l，4-oxathiane);含有1至2個硫原子的不飽 和稠合環，例如苯并噻吩基、苯并二硫雜環己二烯基(benzodithiinyl);和 含有氧原子和1至2個氧原子的不飽和稠合雜環，例如苯并氧硫雜環己二 烯基(benzoxathiinyl)。雜環基也包括上述其中環中的一個或多個S原子與 一個或兩個氧原子(亞砜和砜)雙重鍵合的那些。例如，雜環基包括四氫瘞 吩氧化物和四氬蓉吩1,1-二氧化物。優選的雜環基含有5或6個環成員。 更優選的雜環基包括嗎啉、哌，秦、哌咬、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三喳、 1，2，4-三哇、四唑、蓉汾、石克嗎啉、其中硫嗎啉的S原子與一個或多個O 原子鍵合的硫嗎啉、吡咯、高哌，秦、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁哇、 奎寧環、噻唑、異巧悉唑、呋喃和四氫呋喃。短語"取代的雜環基"表示其中環成員的一個或多個與非氬原子如上 文關于取代的烷基和取代的芳基所述的那些非氫原子鍵合的上文所定義的 未取代的雜環基。實例尤其包括但不限于2-曱基苯并咪唑基、5-甲基苯并 咪唑基、5-氯苯并噻唑基、N-烷基哌溱基如1-甲基哌溱基、派溱-N-氧化物、 N-烷基哌，秦N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡咬基。另外，取代的雜環 基也包括其中連接非氫原子的價鍵是連接作為取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的芳烷基或未取代的雜環基的一部分的碳原子的價鍵的雜環基。實例包括但不限于1-節基哌哽基、3-苯基硫嗎啉基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-l-基)-哌咬基。基團如N-烷基取代的哌溱基如N-曱基 哌溱、取代的嗎啉基和p底，秦N-氧化物基團如哌溱N-氧化物和N-烷基哌噪 N-氧化物是一些取代的雜環基的實例。基團如取代的哌"秦基如N-烷基取代 的哌，秦基如N-曱基哌溱等、取代的嗎啉基、哌溱N-氧化物基團和N-烷基 哌漆N-氧化物基團是一些取代的雜環基的實例，其尤其是適合作為議6或 R7基團。短語"未取代的雜環基烷基"表示其中未取代的烷基的氫或碳價鍵被 連接上文所定義的雜環基的價鍵所代替的上文所定義的未取代的烷基。例 如，曱基(-CH3)是未取代的烷基。如果曱基的氫原子被連接雜環基的價鍵 所代替，例如如果甲基的碳與吡啶的2位碳(與吡啶的N鍵合的碳原子之 一)或吡咬的3或4位碳鍵合，則化合物是未取代的雜環基烷基。短語"取代的雜環基烷基"之于未取代的雜環基烷基如同取代的芳烷 基之于未取代的芳烷基。但是，取代的雜環基烷基也包括其中非氫原子與 雜環基烷基的雜環基中的雜原子鍵合的基團，所述雜環基中的雜原子例如 但不限于哌咬基烷基的哌啶環中的氮原子。另外，取代的雜環基烷基也包 括其中基團的烷基部分的碳價鍵或氫價鍵被連接取代的和未取代的芳基或 取代的和未取代的芳烷基的價鍵所代替的基團。實例包括但不限于苯基 -1-(派梵-1-基)-曱基和苯基-1-(嗎啉-4-基)-甲基。短語"未取代的烷氧基"表示其中連接氫原子的價鍵被連接上文所定 義的未取代的烷基的碳原子的價鍵所代替的羥基(-OH)。短語"取代的烷氧基"表示其中連接氫原子的價鍵被連接上文所定義 的取代的烷基的碳原子的價鍵所代替的羥基(-OH)。短語"未取代的雜環基氧基"表示其中連接氫原子的價鍵被連接上文 所定義的未取代的雜環基的環原子的價鍵所代替的羥基(-OH)。短語"取代的雜環基氧基"表示其中連接氫原子的價鍵被連接上文所 定義的取代的雜環基的環原子的價鍵所代替的羥基(-OH)。短語"未取代的芳基氧基烷基"表示其中碳價鍵或氫價鍵被連接與上 文所定義的未取代的芳基鍵合的氧原子的價鍵所代替的上文所定義的未取 代的烷基。短語"取代的芳基氧基烷基，，表示其中連接芳基氧基烷基的烷基的碳 或氫基團的價鍵與上文關于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合或者其 中芳基氧基烷基的芳基是上文所定義的取代的芳基的上文所定義的未取代 的芳基氧基烷基。短語"未取代的雜環基氧基烷基"表示其中碳價鍵或氫價鍵被連接與 上文所定義的未取代的雜環基鍵合的氧原子的價鍵所代替的上文所定義的 未取代的烷基。短語"取代的雜環基氧基烷基"表示其中連接雜環基氧基烷基的烷基 的碳或氫基團的價鍵與上文關于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合或義的未取代的雜環基氧基烷基。短語"未取代的雜環基烷氧基"表示其中碳價鍵或氫價鍵被連接與母 體化合物鍵合的氧原子的價鍵所代替和其中未取代的烷基的另 一個碳或氫 價鍵與上文所定義的未取代的雜環基鍵合的上文所定義的未取代的烷基。短語"取代的雜環基烷氧基，，表示其中連接雜環基烷氧基的烷基的碳 或氫基團的價鍵與上文關于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合或者其 中雜環基烷氧基的雜環基是上文所定義的取代的雜環基的上文所定義的未 取代的雜環基烷氧基。此外，取代的雜環基烷氧基也包括其中連接該基團 的烷基部分的碳價鍵或氫價鍵可以被一個或多個另外的取代的和未取代的雜環所取代的基團。實例包括但不限于吡咬-2-基嗎啉-4-基甲基和2-吡夂-3-基一2畫嗎啉-4-基乙基。短語"未取代的烷氧基烷基，，表示其中碳價鍵或氫價鍵被連接與上文 所定義的未取代的烷基鍵合的氧原子的價鍵所代替的上文所定義的未取代 的烷基。短語"取代的烷氧基烷基"表示其中連接烷氧基烷基的烷基和/或烷氧2基的碳或氫基團的價鍵與上文關于取代的烷基所述的非碳和非氫原子鍵合 的上文所定義的未取代的烷氧基烷基。關于羥基、胺基團和巰基所用的術語"被保護的"表示這些官能團被 本領域技術人員已知的保護基所保護以防止其參加不希望的反應的形式，所述的保護基例如Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M" John Wiley & Sons, New York, NY,(第3版，1999)中所述的那些，可以使用其中所述的操作添加或除去保護基。被保護的羥基的實例 包括但不限于硅烷基醚如通過使羥基與諸如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三曱基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷等試劑反應獲得的那些；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、 千氧基曱基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、l-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、節基醚；酯，例如但不限于苯甲酰基曱酸酯、 甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保護的胺基團的實例包括 但不限于酰胺，例如曱酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亞胺， 例如鄰苯二甲酰亞胺和二硫代琥珀酰亞胺；等。被保護的巰基的實例包括 但不限于硫醚如S-節基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如 半硫代、二硫代和U^克代縮醛；等。"可藥用的鹽"包括與無才M、有機喊、無機酸、有機酸或者堿性或 酸性氬基酸的鹽。就無枳減的鹽而言，本發明包括例如堿金屬如鈉或鉀； 堿土金屬如鈣和鎂或鋁；和氨。就有機堿的鹽而言，本發明包括例如三曱 胺、三乙胺、吡啶、甲基吡，定、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。就無機酸 的鹽而言，本發明包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、疏酸和磷酸。就有機酸 的鹽而言，本發明包括例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、富馬酸、草酸、酒石 酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸和對-甲苯 磺酸。就堿性氨基酸的鹽而言，本發明包括例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。 酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。除非另有說明，否則術語"溫度"、"內部溫度"和"內部反應溫度" 均表示反應容器中反應混合物的溫度。反應混合物的溫度不一定與含有該反應混合物的反應容器的溫度或用于加熱該反應混合物的加熱源的溫度相 同。
本文所用的與給定的溫度、時間、質量、摩爾數或摩爾比聯用的術語
"約"表示在給定的溫度、時間、質量、摩爾數或摩爾比的10%內的數值。 在一些實施方案中，與給定的溫度聯用的"約"表示為給定溫度的士5。C的 溫度，或者在其它實施方案中，表示為給定溫度的土2。C的溫度。在其中為 給定溫度的士5。C或士2。C的數值大于給定溫度的10%的情況中，應取較大 的范圍。
一般而言，本發明提供了合成苯并咪唑基會啉酮化合物如氨基取代的 苯并咪唑基會啉酮化合物的方法。本發明進一步提供了氨基取代的苯并咪 唑基會啉酮化合物和鋰的量降低的制劑以及合成這類化合物和組合物的方 法。
在一個方面，本發明提供了合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑 基會啉酮化合物和包含該類化合物的組合物的方法。該方法包括使具有式 I的第一化合物與具有式II的第二化合物在合適的溶劑中在堿的鈉或鉀鹽 的存在下反應。在一些實施方案中，該方法包括使第一化合物與第二化合 物在合適的溶劑中在堿的鉀鹽的存在下反應。第一化合物與第二化合物的 反應生成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基會啉酮化合物。式I和式 II具有下列結構<formula>formula see original document page 27</formula>
其中
R1、 R2、 R3和R4可以相同或不同，獨立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -OR"基團、-NR"R"基團、取代的或未取代的伯、仲或叔烷基、取代的或 未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的雜環基或者取代的或未取代的雜環基烷基；
R5、 R6、 r7和R8可以相同或不同，獨立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -OR"基團、^議14議15基團、-SR"基團、取代的或未取代的伯、仲或叔烷 基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的 炔基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、取代的 或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或者取代的或未 取代的雜環基氧基烷基；
Z選自-OR9a基團或-NR9bR9e基團；
R"是具有1至8個碳原子的未取代的烷基，如果Z是-NR^R"基團， 則R"不存在；
R9b和R"獨立地選自具有1至8個碳原子的未取代的烷基，或者如果 Z是-OR9a基團，則R9b和R9e均不存在；
R"和R"可以相同或不同，獨立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的雜環基 烷基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或 者取代的或未取代的雜環基氧基烷基；
R"和R"可以相同或不同，獨立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環基；
ru和r"可以相同或不同，獨立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環基；且
R16選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或 未取代的雜環基。
在一些實施方案中，取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基奮啉酮化 合物是具有式III的化合物、是具有式III的化合物的互變異構體、是具有 式III的化合物的鹽或是具有式III的化合物的互變異構體的鹽。式III具 有下列結構<formula>formula see original document page 29</formula>其中W到RS和R"到R"具有上文所述的含義。
在所述方法的一些實施方案中，W選自H、 Cl、 Br、 F或I。在一些 這類實施方案中，W是F。在一些特定的實施方案中，W是F， R2、 R3 和W各自是H，以致第一化合物是具有式IA的化合物，所述式IA具有 下列結構<formula>formula see original document page 29</formula>
在其它實施方案中，R6或R7中至少一個是取代的或未取代的雜環基。 在一些這類實施方案中，116或117中的一個是雜環基，116或117中的另一個 是H。在一些實施方案中，W或W中的一個是選自取代的或未取代的哌 t基、哌溱基或嗎啉基的雜環基。在一些這類實施方案中，116或117中的 一個是N-烷基P底，秦基如N-甲基旅溱基等，在一些這類實施方案中，W或 R"中的另一個是H。在其它這類實施方案中，Z是-OR"基團。因此，在 一些實施方案中，第二化合物是具有式IIA或IIB的化合物，具有下列結 構之一，其中R5、 R8和R"具有上文關于具有式II的化合物所述的含義。<formula>formula see original document page 30</formula>在一些另外的實施方案中，第二化合物是具有式IIA或IIB的化合物， rs和rs均是H，以致第二化合物是具有式IIC或IID的化合物，具有下 列結構之一。<formula>formula see original document page 30</formula>
在所述方法的一些實施方案中，R9a、 R^和R"是選自甲基、乙基、 丙基、丁基或戊基的直鏈烷基或者是選自異-丙基、仲-丁基或叔-丁基的支 鏈烷基。在一些實施方案中，R9a、 R"或R"是甲基、乙基或丙基，在另 外的其它實施方案中，R9a、 R"或R"是乙基。
在所述方法的一些實施方案中，所述方法包括使第一化合物與第二化 合物在溶劑中反應，所述溶劑例如二烷基醚，例如但不限于乙醚等；環狀 醚，例如但不限于二嗜、烷、四氫呋喃等；芳族溶劑如曱苯、鄰-二曱苯、 間-二甲苯、對-二甲苯、其混合物等；或這些溶劑的組合。其它合適的溶 劑包括極性非質子溶劑，如DMF(7V，7V-二甲基甲酰胺)等。在一些這類實施 方案中，溶劑是四氫呋喃。在其它實施方案中，溶劑是甲苯。在一些實施 方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第一化 合物的濃度大于或為約0.10M或者大于或為約0.15M。在一些這類實施方 案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第一化合 物的濃度為約O.IOM至約0.30M。在一些這類實施方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第一化合物的濃度為約0.15M 至約0,25M。在一些這類實施方案中，當第一化合物與第二化合物反應時， 基于溶劑的量而言，第一化合物的濃度為約0.171\1至約0.22]\1。在一些這 類實施方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于溶劑的量而言， 第一化合物的濃度為約0.19M。在一些這類實施方案中，當第一化合物與 第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第 一化合物和/或第二化合物的濃 度為約0.15M至約0.50M。在一些這類實施方案中，當第一化合物與第二 化合物反應時，基于溶劑的量而言，第一化合物和/或第二化合物的濃度為 約0.20M至約0.45M。在一些這類實施方案中，當第一化合物與第二化合 物反應時，基于溶劑的量而言，第一化合物和/或第二化合物的濃度為約 0.25M至約0.45M。在一些實施方案中，當第一化合物與第二化合物反應 時，基于溶劑的量而言，第二化合物的濃度大于約O.IOM。在其它這類實 施方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第二 化合物的濃度大于約0.15M，而在其它實施方案中，第二化合物的濃度大 于約(K20M。在一些實施方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基 于溶劑的量而言，第二化合物的濃度為約0.151\1至約0.30]\1。在一些實施 方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第二化 合物的濃度為約0.18M至約0.26M。在一些實施方案中，當第一化合物與 第二化合物反應時，基于溶劑的量而言，第二化合物的濃度為約0.20M至 約0.24M。在一些實施方案中，當第一化合物與第二化合物反應時，基于 溶劑的量而言，第二化合物的濃度為約0.22M。在一些實施方案中，在用 于反應之前，將溶劑干燥。在一些這類實施方案中，反應的溶劑包含以重 量計小于0.5%的水、小于0.25%的水、小于0.1%的水或小于0.05%的水。 在另外的其它這類實施方案中，溶劑包含以重量計小于0.01%的水或小于 0.005%的水。在一些實施方案中，在用于反應之前，將溶劑干燥。在一些 實施方案中，在加入堿的鉀或鈉鹽之前，將溶劑與第二化合物的混合物干 燥。在一些這類實施方案中，溶劑與第二化合物的混合物包含小于0.5%的 水、小于0.25%的水、小于0.2%的水、小于0.1%的水或小于0.05%的水，可以用Karl Fischer分析法對其進行測定。在所述方法的一些實施方案中，所述方法包括使第一化合物與第二化 合物在合適的溶劑中使用可用于產生烯醇化物陰離子的堿的鈉或鉀鹽反 應，所述堿在一些實施方案中可以是空間阻礙的堿。本文所用的術語"堿" 表示當與其反應時可使另一種化合物脫質子化的化合物。在一些這類實施方案中，可用于產生烯醇化物陰離子的堿的鈉或鉀鹽是堿如例如NaH、 KH、 Na2C03、 K2C03、鈉和鉀的醇化物例如但不限于^k丁醇鈉和鉀、丙 醇鈉和鉀、異-丙醇鈉和鉀、乙醇鈉和鉀、甲醇鈉和鉀等、氨基鈉(NaNH2)、 氨基鉀(KNH2)等。在一些實施方案中，堿是叔丁醇鈉或鉀，在一些這類實 施方案中，堿是在溶劑如THF中的叔丁醇鉀。在這些實施方案中的一些 中，堿是叔丁醇鉀(20%，在THF中)。在一些實施方案中，空間阻礙的堿 是酰胺陰離子，在一些這類實施方案中，酰胺氮與兩個三烷基硅烷差^鍵合。 在一些這類實施方案中，堿的鈉或鉀鹽選自雙(三烷基硅烷基)氨基鈉或鉀。 在一些這類實施方案中，雙(三烷基硅烷基)氨基鈉或鉀是雙(三甲基硅烷基) 氨基鈉(NaHMDS)或雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(KHMDS)。在一些實施方案 中，所述方法進一步包括向第一化合物和第二化合物在合適的溶劑中的混 合物中加入堿的鈉或鉀鹽。在一些實施方案中，相對于第一化合物而言， 堿的鈉或鉀鹽存在的量為2至4當量，在一些這類實施方案中為2.5至3 當量。在另外的其它實施方案中，相對于第二化合物而言，堿的鈉或鉀鹽 存在的量為2至4當量，在一些這類實施方案中為2.5至3當量。在一些 實施方案中，相對于第一化合物而言，第二化合物存在的量為l至2當量。 在一些這類實施方案中，相對于第一化合物而言，第二化合物存在的量為 1至1.5當量。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑會啉酮化合物和包含該 類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，所述方法包括在約20。C至 約50。C的溫度下向包含第一化合物、第二化合物和合適的溶劑的混合物 中加入堿的鉀鹽。在一些這類實施方案中，向混合物中加入堿的鉀鹽，并 且當首次向混合物中加入鉀鹽時，混合物的溫度為約25。C至約45。C、約35。C至約45。C或約38。C至約42。C。在一些實施方案中，當首次向混合 物中加入堿的鉀鹽時，內部溫度為40。C或約40。C。 一旦向反應混合物中 加入堿的鉀鹽，內部反應溫度一般升高，例如高至約62。C或約65°C。但 是，在一些實施方案中，在加入堿的鉀鹽過程中，內部溫度被維持在約30。C 至約52°C、約36。C至約52。C，或者在一些實施方案中被維持在約38°C 至約50。C。在一些這類實施方案中，歷經約2至約20分鐘的時間向混合 物中加入堿的鉀鹽。在一些這類實施方案中，歷經約3至約IO分鐘的時間 向混合物中加入堿的鉀鹽，在一些這類實施方案中，歷經約5至約10分鐘 的時間向混合物中加入堿的鉀鹽，或者在一些實施方案中歷經約5分鐘的 時間向混合物中加入鉀鹽。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑喹啉酮化合物和包含該 類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，所述方法包括在約15°C至 約50。C的溫度下，向包含第一化合物、第二化合物和合適的溶劑的混合 物中加入堿的鈉或鐘鹽。在一些這類實施方案中，向混合物中加入堿的鉀 鹽，并且當首次向混合物中加入堿的鉀鹽時，混合物的溫度為約15。C至 約25°C、約15°C至約20。C或約17°C至約20。C。在一些實施方案中， 當首次向混合物中加入堿的鉀鹽時，內部溫度為約17。C至約20。C。在一 些實施方案中，在加入堿的過程中，內部溫度被維持在小于或約25。C的 溫度。在一些這類實施方案中，反應的內部溫度被升高至約30。C，使用 HPLC監測反應是否完全。在一些實施方案中，所述方法進一步包括(a)向反應燒瓶中加入芳族溶 劑如甲苯以提供包含第 一化合物和第二化合物的反應混合物；(b)從反應燒 瓶中蒸餾掉至少一部分芳族溶劑，和(c)重復(a)和(b)，直至水含量小于 0.1%、 0.05%、 0.04%或0.03%,可以用Karl Fischer分析法對其進行測 定。在一些實施方案中，蒸餾可以在減壓下進行。在一些實施方案中，通 過以下操作干燥第二化合物(a)將第二化合物與合適的有機溶劑如THF、 甲苯、乙醇等混合以形成溶液，(b)通過除去至少一部分溶劑來濃縮第二化 合物，和(c)任選地再重復步驟(a)和(b)—次或多次。在一些這類實施方案中，重復(a)和(b)，直至溶液中的水含量小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、 小于0.25%、小于0.20%、小于0.10%、小于0.05%或小于0.03%,可以 用Karl Fischer分析法對其進行測定。在一些實施方案中，進行步驟(a)和 (b)至少四次。在一些實施方案中，可以在反應容器中干燥第二化合物，并 且當達到所需的千燥量時，如水含量小于0.25%或小于0.20%時，向反應 容器中加入第一化合物和堿的鉀或鈉鹽。在這類實施方案中，溶劑如適合 用在第 一化合物與第二化合物的反應中的那些溶劑可用于干燥第二化合 物。這類溶劑包括醚溶劑如乙醚、二噁烷、THF等和芳族溶劑如甲苯。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，所述方法包括在使第二化 合物與第 一化合物反應或將其加入含有第 一化合物或合適的溶劑的反應容 器中之前，將第二化合物干燥至水含量小于5.5%重量。在一些這類實施方 案中，將第二化合物干燥至水含量小于5%重量、小于4%重量、小于3% 重量、小于2.5%重量、小于2%重量、小于1%重量或小于0.5%重量。在 一些這類實施方案中，可以通過以下操作干燥第二化合物將水合的第二 化合物與有機溶劑如THF、曱苯或乙醇混合以形成溶液、通過除去溶劑來 濃縮該溶液和在加熱下真空干燥所得的組合物。在一些這類實施方案中， 通過以下操作干燥第二化合物(a)將水合的第二化合物與有機溶劑如 THF、甲苯或乙醇混合以形成溶液，(b)通過除去至少一部分溶劑來濃縮第 二化合物，(c)任選地再重復步驟(a)和(b)—次或多次，和然后(d)在加熱下 真空干燥所得的組合物。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，所述方法包括使第一化合 物與第二化合物在適于提供所需的苯并咪唑基會啉酮化合物的溫度下在堿 的鈉或鉀鹽的存在下反應約30分鐘至約360分鐘、約120分鐘至約300 分鐘、約180至約300分鐘、約180分鐘至約270分鐘、約210分鐘至約 270分鐘或約210分鐘至約240分鐘的一段時間。在一些實施方案中，通 過將反應產物混合物倒入水中淬滅由第 一化合物與第二化合物的反應生成的取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物的反應產物混合 物。在其它實施方案中，將水加入反應混合物中，在一些實施方案中，在 加入水之前將反應混合物冷卻至約20。C至約35°C或約20。C至約35°C的 溫度。在一些實施方案中，在加入水之后可以在真空下除去溶劑，然后加 入另外的水，之后通過過濾收集固體。通常將淬滅的反應產物混合物過濾， 用水洗滌，得到4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物，在一些實施方案中， 可以在過濾之前將淬滅的反應產物冷卻至約5°C至約10。C的溫度，但是 這不是必需的。在一些實施方案中，可以將收集的產物在真空下干燥，得 到大于約30%、大于約40%、大于約50%、大于約60%、大于約70%或 大于約80%產率的4-氨基-3-苯并咪唑基會啉酮化合物。所述方法的一些實 施方案可以進一步包括(a)將收集的產物與乙醇混合；(b)將與乙醇的混合 物在約40°C至約78°C、約45。C至約78。C、約60°C至約78°C或回流溫 度的溫度下加熱約10分鐘至約180分鐘、約30分鐘至約120分鐘或約60 分鐘的一段時間；(c)將混合物冷卻至小于約40。C、小于約35。C、小于約 30。C或小于約20。C的溫度；和(d)過濾冷卻的混合物。但是，在過濾之前 將混合物進行冷卻不是必需的。在一些這類實施方案中，可以用溶劑如乙 醇或水洗滌過濾的產物。可以在加熱下真空干燥所得的產物，例如在真空 干燥箱(vacuum oven)、干燥噴槍、旋轉蒸發器等中干燥。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基全啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，所述方法包括使具有式IV 的化合物與具有式V的化合物反應，得到第二化合物，其中變量R5、 R6、 R7、 RS和R"具有上文關于具有式II的第二化合物所給出的含義，X是卣 素原子如F、 Cl、 Br或I或者是酸的共軛堿。在一些這類實施方案中，具有式IV的化合物具有式IVA。在一些這類實施方案中，具有式V的化合物具有式VA。<formula>formula see original document page 36</formula>在一些實施方案中，使具有式IV的化合物與具有式V的化合物在溶劑如 醇例如但不限于乙醇中在約30°C至約70。C、約35°C至約60。C或約40oC 至約50。C的內部溫度下反應約45分鐘至約240分鐘、約60分鐘至約180 分鐘或約60分鐘至約120分鐘的一段時間。在一些實施方案中，將具有式 IV的化合物與具有式V的化合物的反應的反應產物冷卻例如至約25°C等 并將其過濾。在其它實施方案中，當通過過濾介質如硅藻土進行過濾時反 應產物仍然是溫熱的。在一些實施方案中，可以用溶劑如乙醇洗滌過濾介 質，可以通過除去溶劑濃縮濾液。然后可以將濃縮的產物與HCl水溶液混 合，在一些實施方案中所述的HCI水溶液是0.37%的HCI溶液，在其它 實施方案中所迷的HCI水溶液是1M的HCI溶液。然后可以一次性或逐漸 加入堿如NaOH、例如30%的NaOH溶液，以^更形成沉淀。在一些實施 方案中，可以將反應產物與水混合或用水溶解，在一些實施方案中，所述 的水是去離子水，在pH方面，其是中性的。在這類實施方案中，通常將 所得的混合物冷卻至約0°C,然后通過加入堿如NaOH使其呈堿性。在一 些這類實施方案中，通過加入20% NaOH將pH調至約9.2。在一些實施 方案中，將所得的混合物攪拌約1至約5小時、例如約4小時等的一段時 間，然后過濾，用水洗滌，在真空干燥箱等中千燥。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，將具有式VIA、 VIB的化 合物或其混合物用112還原，通常如下文所述的那樣催化還原，生成具有式 IV的化合物，其中變量R5、 R6、 R"和RS具有上文關于具有式II的第二 化合物所述的含義。<formula>formula see original document page 37</formula>在一些這類實施方案中，具有式VIA的化合物是具有式VIC或VID的化 合物和/或具有式VIB的化合物是具有式VIE或VIF的化合物。在一些這 類實施方案中，Rs或R"是取代的或未取代的雜環基，在一些實施方案中 其選自取代的或未取代的哌咬基、哌溱基或嗎啉基。在一些這類實施方案 中，議6或R7中的一個是N-烷基P底溱基如N-甲基哌溱基，以致具有式VIC、 VID、 VIE和VIF的化合物具有式VIG或VIH。<formula>formula see original document page 37</formula>VIG VIH在一些實施方案中，用H2還原的化合物是具有式VIH的化合物。在其它 實施方案中，用H2還原的化合物是具有式VIG的化合物。在一些實施方 案中，將具有式VIA、 VIB的化合物或其混合物用H2在醇溶劑如乙醇中 使用過渡金屬氫化催化劑如披鈀碳(Pd/C)進行還原。在一些實施方案中， Pd/C是5% Pd/C，在一些實施方案中，Pd/C是具有50%重量水的5% Pd/C。在一些實施方案中，反應在約25。C至約70。C、約30。C至約60。C 的內部溫度下進行，或者在一些實施方案中，在約40。C至約55°C或約45。C 至約55。C的內部溫度下進行，進行約1至約12小時、約3至約10小時、 約4至約8小時或約6小時的一段時間。在一些實施方案中，不經進一步 純化使具有式IV的還原的化合物直接與具有式V的化合物在相同的反應 容器中反應。在合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和包含 該類化合物的組合物的方法的一些實施方案中，使具有式VII的化合物與 具有式HW的化合物或其鹽反應，生成具有式VIA的化合物，其中變量 R5、 W和RS具有上文關于具有式II的第二化合物所述的含義，Y選自Cl 或F。在一些這類實施方案中，具有式VII的化合物是具有式VIIA或VIIB的化 合物。在一些這類實施方案中，R"是取代的或未取代的雜環基，在一些實施方案中其選自取代的或未取代的哌咬基、哌溱基或嗎啉基。在一些這類實施方案中，W是N-烷基艱溱基如N-甲基哌溱基，以致HR"具有如下所 示的式HR7(a)。HR'(a)在一些實施方案中，使具有式VII的化合物與具有式HR"的化合物如N-甲基派，秦在約70°C至約120°C或約80。C至約110。C、約85°C至約105oC 或約100°C的溫度下反應約2小時至約24小時、約4小時至約12小時或 約6小時至約10小時的一段時間。在具有式HW的化合物與具有式VII 的化合物的反應中可以使用各種合適的溶劑，例如但不限于水或乙醇。向 反應中加入溶劑如乙醇有助于防止反應的固化。在一些實施方案中，所迷 方法的任何反應之后均進行HPLC，反應進行一段時間，直至觀察到不再 存在任何可察覺量的起始材料。已經發現了合成式VIH化合物的改進方法該方法可用于合成VIH以外的雜環化合物。例如，可以使5-卣代-2-硝基苯胺化合物如5-氯-2-硝基苯胺與含N雜環如取代的或未取代的吡咯烷、取 代的或未取代的派嗪如N-烷基派，秦或者取代的或未取代的哌t良應，形成 所需的式VIHa化合物，其中Het是含N雜環，雜環的N原子與苯環鍵合。 在一些實施方案中，雜環是飽和的雜環如哌噪、派咬或吡咯烷。VIHa在一些實施方案中，合成中所用的5-卣代-2-硝基苯胺化合物的卣代基團是 氟或氯，以致化合物是5-氟-2-硝基苯胺或5-氯-2-硝基苯胺。因此， 一些方 法包括使l-甲基派喚與5-卣代-2-硝基苯胺化合物如5-氯-2-硝基苯胺的混 合物在足以提供式VIH化合物的內部溫度下反應。可以使用過量的雜環以 促使反應完全。例如，所述方法包括使1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的混合物在第 一溶劑中和在足以在第一溶劑中提供式VIH化合物的第一溫度下例如在 約70°至約140°C下、在約80°至約120。C下、在約90°至約U0。C下、 更通常在約90°至約100°C下或甚至在約95°至約100。C下反應。第一溶 劑是有機溶劑，例如醇如乙醇。l-甲基哌，秦和5-鹵代-2-硝基苯胺可以以約 0.5:1至約10:1的摩爾比存在。在一些實施方案中，相對于硝基苯胺而言， 可以使用過量的l-甲基哌溱，以促使反應完全。例如，l-甲基哌，秦和5-囟 代-2-硝基苯胺可以以約2:1至約5:1、約3:1至約5:1或約3.5:1至約4.5:1 的摩爾比存在。為了從反應混合物中分離出式VIH化合物，向反應混合物 中加入一定體積的與第一溶劑不同的第二溶劑，形成式VIH化合物的漿 液。在一些實施方案中，第二溶劑包含水。在其它實施方案中，第二溶劑 由水組成或者基本由水組成。在一些實施方案中，在加入一定體積的7JC之前，將含有式VIH化合物的混合物冷卻至不小于第一溫度的80%的第二 溫度(例如，約85。至約95。C)。在另外的其它實施方案中，將混合物冷卻 至不小于第一溫度的卯％的溫度。在加入混合物之前，將水加熱至約與混 合物相同的溫度，即，約第二溫度。然后，通過將反應混合物冷卻至第三 溫度例如約15°至約25°C來形成漿液。隨著時間流逝，漿液變稠，獲得 VIH的不均勻的晶體。在其它實施方案中，第二溶劑是有機溶劑如庚烷。在將第二溶劑加入 混合物之前可以將反應混合物冷卻至不小于初始溫度的70%的第二溫度 (例如，約70。C至約85。C)。將含有第二溶劑的反應混合物冷卻至第三溫 度(例如，約15°C至約25°C)，以形成式VIH化合物的漿液。在冷卻過程 中可以加入第二體積的第二溶劑，以幫助形成式VIH化合物的晶體。同上， 將反應混合物進一步冷卻至例如約15至約25°C的溫度，以形成VIH的晶 體。通過例如過濾可以收集化合物VIH的晶體并用水洗滌。有利的但不必 需的是在用水洗滌之前晶體基本不含乙醇，以避免產生難以處理的細顆粒。 用水洗滌之后，可以任選地將晶體再用有機溶劑如庚烷洗滌，隨后干燥。 干燥可以在加熱或不加熱到環境溫度以上的情況下在真空中進行。在一些 實施方案中式VIH化合物具有等于或大于90%的純度，在其它實施方案 中具有等于或大于95%的純度，在另外的其它實施方案中具有等于或大于 99%的純度。在一些實施方案中，合成式VIH化合物的改進方法在包含基于溶劑的 量而言大于約50%體積的水的溶劑中進行和/或在包含在大氣壓力下沸點 大于約100。C的有機溶劑組分的溶劑中反應。盡管可以通過使l-甲基哌溱 與5-卣代-2-硝基苯胺在乙醇中反應來容易地合成式VIH化合物，但是已 經發現當這些反應在水中或在包含沸點約100°C或更高的有機溶劑組分的 溶劑中進行時，反應時間被顯著縮短且獲得良好的產率。例如，當反應在 含有濃度為約0至約5M的鹽如NaCl (正如對本領域技術人員顯而易見的 那樣，可以使用其它鹽如KC1)的水溶液中進行時，反應通常在約5至約6 小時內完全(用HPLC測定)，相比之下，當于97°C下在乙醇中進行反應時，需要36-40小時反應完全。通過在水中或在鹽的水溶液中進行反應獲 得的該提高的時間效率在生產過程中提供顯著的經濟益處。當反應在約 100°C至約110°C下在NaCl水溶液中進行時，產物化合物被以94%的產 率分離出來，HPLC測定顯示純度為99.4%。這可以與當在乙醇中進行反 應時的卯-100%的產率相4乾美。除了縮短的反應時間之外，當使用本發明的改進方法生成VIH時，通 常反應的后處理更簡單。例如，當于約100。C至約110。C在鹽的水溶液中 進行合成時，后處理通常包括于約90。C至約105。C向反應混合物中加入 水，誘導產物結晶。通常在該階段觀察到粒狀晶體，其是合乎需要的，因 為這對可濾過性和干燥時間有積極影響。在冷卻至室溫(約20。C至約25°C) 后，可以將所需的產物(VIH)過濾、洗滌并在真空干燥箱中干燥。當在包 含沸點約100°C或更高的有機溶劑組分如乙二醇的溶劑中進行1-曱基哌溱 與5-氯-2-硝基苯胺的反應時，也獲得了縮短的反應時間。當于約100。C至 約108。C在水中進行反應時，通常在約6至約7小時內反應完全。當于約 120°C至約125°C在乙二醇中進行反應時，通常在4-5小時內反應完全。 在一些實施方案中，溫度范圍為約95至約120。C。在一個方面，本發明提供了合成式VIH化合物的方法02N H2N該方法包括在第一反應混合物中，使l-曱基哌，秦與5-鹵代-2-硝基苯胺在 足以提供式VIH化合物的內部溫度下反應。在該方法的這類方面，1-甲基 p底，秦與5-卣代-2-硝基苯胺在包含水的溶劑中反應。在一些實施方案中，5-卣代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實施方案中，是5-氟-2-硝基 苯胺。在一些實施方案中，溶劑包含的水量為基于溶劑的量而言大于約50% 體積。在其它這類實施方案中，溶劑包含的水量為基于溶劑的量而言大于 約80%體積。在一些這類實施方案中，溶劑包含的水量為基于溶劑的量而 言大于約卯％體積。在另外的進一步的這類實施方案中，溶劑包含的水量 為基于溶劑的量而言大于約98%體積。在另外的進一步的這類實施方案 中，溶劑基本由水組成或者由水組成。在另外的其它這類實施方案中，溶 劑基本由去離子水或蒸餾水組成或者由去離子水或蒸餾水組成。在一些實施方案中，溶劑是包含鹽如NaCl的水溶液。在一些這類實 施方案中，水溶液中鹽的濃度為約1至約5M。在一些這類實施方案中， 鹽的濃度為約3至約4.5M，在其它實施方案中，為約3.5至約4.2M。在一些實施方案中，內部溫度大于約95。C。在多種這類實施方案中， 內部溫度為約99°C至約115。C、約100°C至約U0。C或約105。C至約 110。C。在一些實施方案中，反應在大氣壓力下進行，而在其它實施方案 中，反應在至多約2atm的壓力下進行。在一些實施方案中，1-曱基旅溱與5-囟代-2-硝基苯胺在內部溫度下反 應小于約20小時的反應時間。在一些這類實施方案中，反應時間小于約 IO小時。在一些這類實施方案中，反應時間小于約8小時。已經發現使用無機堿可減少推動反應生成產物所需的過量的1-甲基p底 "秦的量。在一些實施的方法中使用無機堿比不使用無才城的相同反應在更 少的時間內產生高產率和高純度的式VIH化合物。因此，在一些實施方案 中，所述方法包括使l-曱基p底，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的混合物在溶劑中在 足以提供式VIH化合物的溫度下反應，溶劑是包含鹽和無機堿的水溶液。 用在反應中的合適的無機堿包括堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和 磷酸鹽。舉例性的堿包括但不限于NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Mg(OH)2、 Na2C03，、 K2C( K3P04。利用這類無初j威的方法與上述利用僅含有鹽的水的方法類似地進行， 但是達到相同產率和產物純度所使用的1-甲基哌溱的量減少。因此，在一 些實施方案中，l-甲基哌"秦與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比為約1.5:1至約3:1或約2:1至約3:1。在一些實施方案中，水溶液中鹽的濃度為約1至約 5M,在其它實施方案中為約2至約5M，在另外的其它實施方案中為約3 至約5M。在其它實施方案中，合成式VIH化合物的方法包括再利用母液。這些 方法包括已經測定發現反應完全后收集母液，向母液中加入堿，向母液 中再加入1-甲基派溱和5-鹵代-2-硝基苯胺，在足以提供式VIH化合物的 溫度下再進行反應。這導致起始材料的總量減少和所產生的廢液總量減少。 母液的再利用可以進行一次、兩次、三次、四次或更多次，或者直至產物 的產率下降。因此，在一些實施方案中，合成雜環化合物的方法包括使 1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內部溫度下 在包含水的溶劑中反應，其中溶劑是包含鹽的水溶液，得到第一反應混合 物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括對第一反應混合物進行足夠 冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第一固體和過濾第一反應混合物以得 到包含式VIH化合物的第一過濾固體和包含溶劑的第一濾液。在其它實施 方案中，所述方法進一步包括在足以提供式VIH化合物的內部溫度下向第 一濾液中加入l-甲基哌溱、5-鹵代-2-硝基苯胺和足以中和第一濾液中任何 HC1的量的堿，得到第二反應混合物。在另外的其它實施方案中，所述方 法進一步包括對第二反應混合物進行足夠冷卻以沉淀出包含式VIH化合 物的第二固體和過濾第二反應混合物以得到包含式vih化合物的第二過 濾固體和包含溶劑的第二濾液。在其它這類實施方案中，所述方法進一步 包括在足以提供式VIH化合物的內部溫度下向第二濾液中加入1-甲基哌 嗪、5-卣代-2-硝基苯胺和足以中和第二濾液中任何HCl的量的堿，得到第 三反應混合物。在另外的進一步的實施方案中，所述方法進一步包括對第 三反應混合物進行足夠冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第三固體和過 濾第三反應混合物以得到包含式VIH化合物的第三過濾固體和包含溶劑 的第三濾液。在一些實施方案中，鹽是NaCl。在一些實施方案中，溶劑是 飽和NaCl溶液。在一些實施方案中，堿是NaOH或KOH。在一些實施 方案中，內部溫度為約95。C至約120。C。在每個過濾步驟分離出式VIH化合物后，在一些實施方案中式VIH化合物具有等于或大于約卯％的純 度，在其它實施方案中具有等于或大于約95%的純度，在另外的其它實施 方案中具有等于或大于99%的純度。在一些實施方案中，1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應 開始時為約2:1至約10:1或者甚至在反應開始時為約0.5:1至約10:1或約 1:1至約10:1。在一些這類實施方案中，1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺 的摩爾比在反應開始時為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類實施方案中， 1-曱基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時為約4:1至約 4.3:1。在一些實施方案中，基于5-鹵代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產率大于90%。在其它實施方案中，產率大于93%。在另外的其它實 施方案中，產率大于96%。在一些實施方案中，所述方法進一步包括將式VIH化合物的硝基還原 為胺，生成式IVA化合物。 一些這類實施方案進一步包括使式IVA化合物 與式V或VA化合物反應，生成式IIC化合物、式IID化合物或其混合物， 其中R9A具有上文所述的含義。在一些實施方案中，R^是乙基。在一些 實施方案中，式IIC、 IID化合物或其混合物與式IA化合物反應，得到式 IIIB化合物或其互變異構體。 一些這類實施方案進一步包括使式IIIB化合 物或其互變異構體與^應，得到式IIIB化合物或其互變異構體的鹽。在 一些這類實施方案中，酸是乳酸，鹽是所述化合物或互變異構體的乳酸鹽。在另一方面，本發明提供了合成式VIH化合物的方法該方法包括使1-甲基哌溱與5-鹵代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內部溫度下反應。1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺在包含在大氣壓力下 沸點大于100。C的有機溶劑組分的溶劑中反應。在一些實施方案中，5-卣 代-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺，在其它實施方案中，是5-氟-2-硝基苯 胺。在一些實施方案中，溶劑是式 HO-(CH2)q-OH 或 HO-CH2CH20CH2CH2-OH的化合物，其中q選自2、 3或4。在一些這類 實施方案中，溶劑包含丙二醇或乙二醇。在另外的進一步的這類實施方案 中，溶劑基本由丙二醇或乙二醇組成或者由丙二醇或乙二醇組成。在另外 的進一步的這類實施方案中，溶劑基本由乙二醇組成或者由乙二醇組成。在一些實施方案中，內部溫度大于約95。C。在多種這類實施方案中， 內部溫度為約99°C至約130。C、約115。C至約130。C或約120°C至約 125°C。在一些實施方案中，反應在大氣壓力下進行，而在其它實施方案 中，反應在至多約2atm的壓力下進行。在一些實施方案中，l-曱基旅"秦與5-卣代-2-硝基苯胺在內部溫度下反 應小于20小時的反應時間。在一些這類實施方案中，反應時間小于10小 時。在一些這類實施方案中，反應時間小于8小時。在另外的其它實施方 案中，反應時間為3-6小時，在一些實施方案中，為4-5小時。在一些實施方案中，1-曱基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應 開始時為約0.5:1至約10:1、約1:1至約10:1或約2:1至約10:1。在一些 這類實施方案中，1-曱基哌溱與5-囟代-2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時 為約3:1至約4.5:1。在另外的其它這類實施方案中，1-曱基派，秦與5-卣代 -2-硝基苯胺的摩爾比在反應開始時為約4:1至約4.3:1。在一些實施方案中，基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，式VIH化合 物的產率大于90%。在其它實施方案中，產率大于92%。在另外的其它實 施方案中，產率大于96%。在一些實施方案中，所述方法進一步包括將式VIH化合物的硝基還原 為胺，生成式IVA化合物。 一些這類實施方案進一步包括使式IVA化合物 與式V或VA化合物反應，生成式IIC化合物、式IID化合物或其混合物，其中R9A具有上文所述的含義。在一些實施方案中，R^是乙基。在一些 實施方案中，使式IIC、 IID化合物或其混合物與式IA化合物反應，得到 式IIIB化合物或其互變異構體。 一些這類實施方案進一步包括^f吏式IIIB 化合物或其互變異構體與晚良應，得到式IIIB化合物或其互變異構體。在 一些這類實施方案中，酸是乳酸，鹽是所述化合物或互變異構體的乳酸鹽。 在一些實施方案中，取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基會啉酮化 合物是具有式IIIA的化合物、是具有式IIIA的化合物的互變異構體、是 具有式IIIA的化合物的鹽或具有式IIIA的化合物的互變異構體的鹽，R7 是取代的或未取^R的雜環基<formula>formula see original document page 47</formula>。在一些這類實施方案中，R"是選自取代的或未取代的派哽基、哌溱基或嗎啉基的取代的或未取代的雜環基。在一些這類實施方案中，w是取代的或未取代的N-烷基派溱基如N-甲基派溱基、N-乙基哌溱基或N-丙基派溱基。 在一些實施方案中，取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪喳基會啉酮化 合物是具有式IIIB的化合物、是具有式IIIB的化合物的互變異構體、是 具有式IIIB的化合物的鹽或具有式IIIB的化合物的互變異構體的鹽<formula>formula see original document page 47</formula>在一些實施方案中，所述方法進一步包括使取代的或未取代的4-氨基 -3-苯并咪唑基全啉酮化合物或該化合物的互變異構體與乳酸反應，其中得 到4-氨基-3-苯并咪唑基會啉酮化合物或互變異構體的乳酸鹽。在一些這類 實施方案中，使具有式IIIB的化合物或其互變異構體與乳酸反應，生成該 化合物或互變異構體的乳酸鹽。在一些這類實施方案中，使該化合物或互 變異構體與D，L-乳酸在水和乙醇中反應，生成結晶性固體形式的單乳酸 鹽。在第 一化合物與第二化合物的反應中使用堿的鈉或鉀鹽例如但不限于 NaHMDS、 KHMDS、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀而不是鋰鹽如LiHMDS提供了 生成包含降低的量的鋰的組合物的方法，在一些實施方案中所述組合物可 不包含任何鋰。此外，使用堿如叔丁醇鉀導致苯并咪喳基喹啉酮化合物的 產率增加。因而，在一些實施方案中，本發明提供了包含具有式III的苯 并咪唑基會啉酮化合物、苯并咪唑基會啉酮化合物的互變異構體、苯并咪 喳基會啉酮化合物的鹽、苯并咪唑基會啉酮化合物的互變異構體的鹽或其 混合物的組合物，其中苯并咪唑基會啉酮化合物是具有式III的化合物，R4III其中R1、 R2、議3和R4可以相同或不同，獨立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -01110基團、^1^1112基團、取代的或未取代的伯、仲或叔烷基、取代的或 未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的 或未取代的雜環基或者取代的或未取代的雜環基烷基；r5、 r6、 117和r8可以相同或不同，獨立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、-OR"基團、^11141115基團、-SR"基團、取代的或未取代的伯、仲或叔烷 基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的 炔基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的雜環基烷基、取代的 或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或者取代的或未 取代的雜環基氧基烷基；rw和r"可以相同或不同，獨立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的雜環基 烷基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的芳基氧基烷基或者取代的或未取代的雜環基氧基烷基；R"和R"可以相同或不同，獨立地選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環基；ru和r"可以相同或不同，獨立地選自取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環基；且R"選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或 未取代的雜環基；此外，其中基于組合物中苯并咪唑基喹啉酮化合物的重量而言，組合物中鋰的量 小于1%重量。在本文所提供的組合物的一些實施方案中，組合物中鋰的量基于組合 物中苯并咪唑基會啉酮化合物、苯并咪唑基會啉酮化合物的互變異構體、 苯并咪唑基喹啉酮化合物的鹽、苯并咪哇基化合物的互變異構體的鹽或其 混合物的重量而言小于0.5%、小于0.1%、小于0.05%、小于0.01%、小 于0.005%或小于0.001%重量。在本文提供的組合物的一些這類實施方案 中，組合物中完全不存在鋰。在一些實施方案中，組合物具有基于苯并咪 唑基奮啉酮化合物的重量而言小于1%、小于0.05%或小于0.01%的流程1 中所示的未環化的中間體。在本文所提供的組合物的一些實施方案中，具有式III的苯并咪唑基 壹啉酮化合物是具有式IIIB的化合物<formula>formula see original document page 50</formula>IIIB 。 在包括雜環基的各種基團中，雜環基可以以各種方式連接。例如，在其中q選自0、 1、 2、 3或4的-OCH2(CH2)q(雜環基)中，雜環基可以通過 各環成員與-0 12(<:112)<!(雜環基)的-OCH2(CH2)q基團的亞甲基碳鍵合。作 為非限制性實例，在q是l且雜環基是四氫呋喃的情況下，該基團可以用 式-OCH2CH2(四氫呋喃基)表示，其相當于下列兩種結構VIII IX 其中結構Vin代表可被稱為-OCH2CH2(2-四氫呋喃基)的基團，結構IX代 表可被稱為-OCH2CH2(3-四氫呋喃基)的基團。當雜環基是含N雜環例如但 不限于哌咬、派"秦、嗎啉或吡咯烷時，雜環可通過環碳原子或通過含N雜 環的環中的氮原子與亞甲基碳鍵合。這二者均是優選的。對于 -0012(<:112)(1(雜環基)而言，在雜環基是哌咬且q是2的情況下，下列結構 是可能的和優選的<formula>formula see original document page 50</formula>結構x狄團-0(<:112)3(]\-哌狄)或-0(<:112)3(1-哌狄)的實例。結構XI U團-0(CH2)3-(2-哌錄)的實例。結構XII是基團-0(CH2)3(3-哌錄) 的實例。結構XIII是基團-0(CH2)3(4-哌啶基)的實例。對于基團 -OCH2(CH2)q(雜環基)而言，在雜環基是哌溱且q是l的情況下，下列結構 是可能的和優選的XIVXV結構XIV是基團-0(CH2)2(2-哌嗪基)的實例，結構XV是基團 -0(CH2)2(1-哌嗪基)或-0(CH2)2(N-哌嗪基)的實例。對于基團 -OCH2(CH2)q(雜環基)而言，在雜環基是嗎啉且q是l的情況下，下列結構 是可能的和優選的XVIXVIIxvin e 結構XVI是基團-0(CH2)2(3-嗎啉基)的實例，結構XVII是基團-0(<:112)2(4-嗎啉基)或-0(012)2(]\-嗎啉基)的實例，結構xvin是基團-0(<:112)2(2-嗎啉基)的實例。可觀察到在基團是吡咯烷且q是1的情況下， 可獲得的結構包括-0(CH2)2(1 -吡咯烷基)或-0(CH2)2(N-吡咯烷基)、 -0(CH2)2(2-吡咯烷基)和-0(CH2)2(3-吡咯烷基)。流程1描述了合成苯并咪唑基喹啉酮化合物的一個舉例性的合成路 徑，不應將其解釋為以任何方式限制本發明。如下所示，認為第一化合物 與第二化合物的反應經由未環化的中間體進行。但是，這應被理解為不以任何方式限制本發明。已經發現中間體環化產生的所得的具有式III的化 合物的鉀鹽具有降低的溶解度，導致產物從反應中沉淀出來。這是令人驚奇的和出乎意料的，因為當使用鋰鹽如LiHMDS而不是鉀鹽如KHMDS 時，沒有觀察到沉淀。使用鉀鹽而非鋰鹽以大大提高的產率提供具有式III 的化合物如具有式IIIB的化合物，如流程l中所示，尤其是當使用堿如鉀 烷氧化物如叔丁醇鉀時。還發現當反應用含有低水含量的溶劑和反應物進 行時，第一化合物與第二化合物的反應提供顯著更高產率的具有式III的 化合物。例如，當如本文所述將第二化合物進行干燥如通過用無水乙醇進 行共沸蒸發或者在反應容器中通過重復加入THF、然后進行蒸餾來干燥 時，發現產率顯著提高。當降低溫度和相對于具有式VI的化合物而言增 加具有式HR7的化合物的量時，由N-烷基哌溱如N-曱基哌溱與具有式VII 的化合物的反應生成的具有式VI的化合物如具有式VIH的化合物的產率 增加。將反應溫度降低并在按比例增加(scaleup)過程中用乙醇稀釋反應。 例如，當反應在90°C至100。C的溫度下進行且相對于具有式VI的化合物 如5-氯-2-硝基笨胺的量而言存在量為大于2.5當量的具有式HR7的化合物 如N-甲基哌嗪時，獲得了良好的產率。在一些這類實施方案中，具有式 HR"的化合物存在的量相對于具有式VI的化合物的量而言大于2.8、大于 2.9、大于3.0或為2.5至5當量。流程1<formula>formula see original document page 53</formula>流程2描述了合成具有式VA的化合物的方法，給出了本發明的方法 的一般應用。本領域技術人員應當理解的是，選擇取代的或未取代的二氨 基苯和取代的或未取代的氨基苯甲腈使得可合成種類繁多的具有式in的化合物。本領域技術人員還應清楚的是，對于最后的環化反應而言，某些 基團可能需要使用標準保護基進行保護。該非常多用的合成路徑使得可通 過高度集合的且有效的合成路徑來容易地制備許多具有式III的化合物。流程2<formula>formula see original document page 54</formula>可通過參考下列實施例而更容易地理解由此一般性描述的本發明，這 些實施例以舉例說明的方式提供，不用于限制本發明。對于所有目的而言， 將包括文獻中的實施例在內的下列文獻在此引入作為參考，如同將它們全 部在本文中完整列出一樣美國專利No. 6,605,617;于2003年8月19日 提交的美國專利公開物No. 2004/0092535;于2002年8月23日提交的美 國臨時申請No. 60/405,729;于2002年11月13日提交的美國臨時申請No. 60/426,107;于2002年11月13日提交的美國臨時申請No. 60/426,226;于 2002年11月13日提交的美國臨時申請No. 60/426,282;于2002年11月 21日提交的美國臨時申請No. 60/428,210;于2003年4月3日提交的美國 臨時申請No. 60/460,327;于2003年4月3日提交的美國臨時申請No.; 于2003年4月3日提交的美國臨時申請No. 60/460,493;于2003年6月 16日提交的美國臨時申請No. 60/478,916;于2003年7月1日提交的美國 臨時申請No. 60/484,048;和于2003年11月7日提交的美國臨時申請No. 60/517,915。實施例在實施例中使用了下列縮寫EtOH:乙醇IPA..異丙醇；2-丙醇H20:水HC1:鹽酸HPLC:高效液相色鐠法醒R:核磁共振KHMDS:雙(三甲^烷基)氨基鉀L沮MDS:雙(三曱基硅烷基)氨基鋰NaHMDS:雙(三曱基硅烷基)氨基鈉NaOH:氬氧化鈉氮TBME:叔丁基甲基醚THF:四氬呋喃實施例化合物的命名是用可從Advanced Chemistry Development, Inc. 獲得的ACD Name 5.07版軟件(2001年11月14日)、可從Chemlnnovation Software, Inc.獲得的Chemlnnovation NamExpert + NomenclatorTM商標 軟件和可從CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA)獲得的 ChemOffice Ultra軟件包7.0版中可獲得的AutoNom 2.2版提供的。一 些化合物和起始材料是用標準IUPAC命名法命名的。各種起始材料可以是從商業來源獲得的和用本領域技術人員已知的方 法制備的。實施例1(4-曱基-哌嗓-l-基)-2-硝基苯胺的合成 A02N\ HN^^— 02N將5-氯-2-硝基苯胺(500g， 2.898mol)和l-曱基腺漆(871g， 8.693mol)放 入一個配有冷凝器的2000mL燒瓶中，用N2凈化。將燒瓶放入100°C的 油浴中并進行加熱，直至HPLC測定顯示5-氯-2-硝基苯胺反應完全(通常 過夜)。在HPLC確證5-氯-2-硝基苯胺消失后，在機械攪拌下，將反應混 合物直接倒入(仍然是溫熱的)2500mL室溫的水中。將所得的混合物進行 攪拌，直至其達到室溫，然后將其過濾。將由此獲得的黃色固體加入 1000mL水中并攪拌30分鐘。過濾所得的混合物，將所得的固體用TBME (500mL， 2x)洗滌，然后使用橡皮障(rubber dam)真空干燥1小時。將所得 的固體轉移到干燥盤中并在真空干燥箱中于50°C干燥至恒重，得到670g (97.8%)標題化合物，為黃色粉末。 操作B將5-氯-2-硝基苯胺(308.2g， 1.79mol)加入一個配有頂置式攪拌器 (overhead stirrer)、冷凝器、氣體入口、加料漏斗和溫度計探針的4-頸 5000mL圓底燒瓶中。然后用N2凈化該燒瓶。在攪拌下，向反應燒瓶中加 入l-甲基派，秦(758.1g， 840mL， 7.57mol)和200 proof乙醇(508mL)。再次用N2凈化燒瓶，將反應保持在N2下。將燒瓶在加熱套中加熱至內部溫度為97°C (+AS。C)并保持在該溫度下，直至HPLC測定顯示反應完全(通常約 40小時)。反應完全后，停止加熱，在攪拌下將反應冷卻至內部溫度為約 20°C至25°C，將反應攪拌2-3小時。除非已經出現沉淀，否則向反應混 合物中加入5-(4-甲基,底溱-1-基)-2-硝基苯胺的晶種(0.2(^， 0.85mmo1)。歷 經約1小時的時間向攪拌著的反應混合物中加入水(2，450mL)，同時將內部溫度維持在約20°C至30。C的溫度。完全加入水后，將所得的混合物在20。C 至30。C的溫度下攪拌約1小時。然后過濾所得的混合物，將燒瓶和濾餅 用水(3x2.56L)洗滌。將金黃色的固體產物在真空干燥箱中于約50。C真空 干燥至恒重416g (產率98.6%)。 操作C將5-氯-2-硝基苯胺(401g， 2.32mol)加入一個配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計探針的4-頸12L圓底燒瓶中。然后用 Nz凈化該燒瓶。在攪拌下向反應燒瓶中加入l-甲基哌溱(977g， 1.08L， 9.75mol)和100。/。乙醇(650mL)。再次用N2凈化燒瓶并將反應維持在N2下。 將燒瓶在加熱套中加熱至內部溫度為97°<:(+/-5。<:)并維持在該溫度下，直 至HPLC測定顯示反應完全(通常約40小時)。反應完全后，停止加熱，在 攪拌下將反應冷卻至內部溫度為約80。C，歷經1小時的時間經加料漏斗向 混合物中加入水(3.15L)，同時將內部溫度維持在82。<:(+/-3。<:)。完全加入 水后，停止加熱，歷經不小于4小時的時間使反應混合物冷卻至內部溫度 為20-25。C。然后將反應混合物在20-30°C的內部溫度下攪拌另外1小時。 然后過濾所得的混合物，將濾餅用水(lxlL)、 50。/。乙醇(lxlL)和95。/。乙醇 (lxlL)洗滌。將金黃色固體產物放入干燥盤中并在真空干燥箱中于約50°C 真空干燥至恒重546g (產率"％)。 操作D將5-氯-2-硝基苯胺(200.0g, 1.16mol)加入一個配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計探針的3-頸3000mL圓底燒瓶中。然后 用N2凈化該圓底燒瓶。向一個lOOOmL Erlenmeyer燒瓶中加入1-曱基哌 溱(550g， 552mL， 4.98mol)和去離子水(330mL)。在平穩氣流中歷經約5分 鐘的時間向圓底燒瓶中加入1-曱基哌，秦的水溶液(~ 880mL)。再次用N2凈 化該燒瓶并將反應維持在N2T。將燒瓶在約800 rpm下進行攪拌，在加 熱套中加熱至內部溫度為110°C (+/-5°(:)并維持在該溫度，直至HPLC測 定顯示反應完全(通常約7小時)。向Erlenmeyer燒瓶中加入去離子水 (170mL)和異丙醇(500mL)。停止對反應混合物進行加熱，然后在平穩氣流中向反應混合物中加入含水異丙醇混合物。這導致反應混合物溫度降低至內部溫度為約66.5°C。反應混合物結晶，將其在攪拌下保持在40-50。C的 溫度下過夜。然后過濾所得的混合物，在約15-20°C下將燒瓶和濾餅用異 丙醇水溶液洗滌兩次(3:1水:異丙醇；2x400mL)。將橙色固體產物在真空干 燥箱中于約50。C真空干燥至恒重267.3g (產率97.6%)。 操作E將5-氯-2-硝基苯胺(150.0g， 0.87mol)加入一個配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計探針的4-頸3000mL圓底燒瓶中。然后 用N2凈化該圓底燒瓶。向一個500mL Erlenmeyer燒瓶中加入氯化鈉 (57.87g)和去離子水(250mL)。在平穩氣流中向圓底燒瓶中加入所得的4M 的氯化鈉溶液。在平穩氣流中歷經約20秒的時間向圓底燒瓶中加入1-甲 基哌溱(348g， 386mL， 3.48mol)。再次用N2凈化燒瓶并將反應維持在N2下。 將燒瓶在加熱套中加熱至內部溫度為110。C (+/-5°<:)并維持在該溫度下， 直至HPLC測定顯示反應完全(通常約5-6小時)。向反應混合物中滴加去 離子水(500mL)，同時維持內部溫度為108-110。C。將所得的漿液攪拌約30 分鐘。停止對反應混合物進行加熱，歷經約l分鐘的時間向反應混合物中 加入另外500mL水，將反應混合物冷卻至約22°C。然后過濾所得的混合 物，將燒瓶和濾餅用水(750mL)和用乙醇水溶液(l:l水乙醇；750mL)洗滌。 將固體產物在真空干燥箱中于約50°C真空干燥至恒重192.8g (產率 93.9%)。 操作F將5-氯-2-硝基苯胺(100.0g， 0.58mol)加入一個配有頂置式攪拌器、冷凝 器、氣體入口、加料漏斗和溫度計探針的3-頸2000mL圓底燒瓶中。然后 用N2凈化該圓底燒瓶。向該圓底燒瓶中加入乙二醇(100mL)并將混合物在 N2下進行攪拌。然后向圓底燒瓶中加入l-甲基哌"秦(232g， 257mL， 2.32mol)。再次用N2凈化燒瓶，將反應維持在^下。將燒瓶在加熱套中 加熱至內部溫度為122°C (+A5。C)并維持在該溫度下，直至HPLC測定顯 示反應完全(通常約4-5小時)。停止對反應混合物進行加熱，歷經約6分鐘的時間向反應混合物中加入水(800mL)。將所得的漿液加熱至內部溫度為 約103°C并攪拌約30分鐘。然后在攪拌下將漿液冷卻至內部溫度為 20-25°C過夜( 14小時)。然后過濾所得的混合物，將燒瓶和濾餅用水 (2x500mL)洗滌兩次，用乙醇水溶液(l:l水乙醇；500mL)洗滌一次。將所 得固體產物在真空干燥箱中于約50°C真空干燥至恒重126.9g (產率 92.7%)。 操作G給一個1-L的4-頸圓底燒瓶裝配加熱套、頂置式攪拌器、冷凝器、氮 氣入口和熱電偶。向燒瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺(150g，869mmo1，1當量)、 l-甲基p底漆(348mL, 386g， 3.48mol， 4當量)和4M NaCl水溶液(247mL)。將 燒瓶的內容物進行攪拌并用N2凈化至少15分鐘。然后對反應器進行加熱， 直至內部溫度達到110-112°C。將內容物攪拌7-8小時，直至HPLC測定 顯示反應完全。反應完全后，歷經2小時將反應混合物冷卻至20°C以便 以漿液的形式沉淀出產物，繼續攪拌另外16小時。真空過濾固體，將母液 收集在原來的反應容器中。將固體在過濾器上用H2O(2x250mL)洗滌，然 后浸泡在庚烷(200mL)中0.5小時。再次真空過濾漿液，真空干燥(50。C，30 in.Hg),得到5-(4-甲基-哌溱-l-基)-2-硝基苯胺(197.8g，產率96.3%)。用^ NMR未檢測到殘余的N-甲基p底、秦。將反應的母液進行再利用向母液中加入NaOH片狀物(34.9g， 869mmol， 1當量)，然后進行攪拌，直至NaOH溶解。向容器中加入l-甲 基派漆(96.5mL， 869mmo1， 1當量)和5-氯-2-硝基苯胺(150g， 869mmo1)。如 上所述重復進行凈化、然后加熱至反應完全、冷卻、過濾和用庚烷洗滌， 得到5-(4-甲基-哌喚-1-基)-2-硝基苯胺(203.2&產率98.9%)。用力NMR 未檢測到殘余的N-曱基哌，秦。按照以上操作將母液進行再利用，得到5-(4-曱基-旅，秦-l-基)-2-硝基苯 胺(203.43g，產率99.0%)。用力NMR檢測到小于1%的殘余的N-甲基哌 嗪。操作H給在加熱套中的一個4-頸5-L圓底燒瓶裝配頂置式攪拌器、冷凝器、 ]\2入口和熱電偶。向燒瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺(365.3& 2.11mol)和1-甲 基旅溱(848.6g， 8.46mol， 4當量)以及200-proof EtOH (595mL)。將該混合 物進行攪拌并用N2凈化不小于15分鐘。然后在攪拌下對反應混合物進行 加熱，直至內部溫度達到97。C士5。C。繼續進行攪拌，同時維持97。C士5。C 的溫度，直至HPLC測定顯示反應完全(約41小時)。在另一個容器中將去 離子H20 (l卯0mL)預加熱至約卯。C。將反應混合物冷卻至90°C,歷經2-3 分鐘將預加熱的H20 (1900mL)轉移到反應容器中。然后歷經4小時將整 個反應混合物冷卻至25。C。當溫度達到約80。C時，產物以薄漿液的形式 沉淀出來，當混懸液冷卻時該薄漿液繼續變稠。然后通過在布氏漏斗上真 空過濾收集粗產物。將殘余固體從反應容器中轉移到過濾器上，對母液進 行再利用。將粗產物用新鮮的去離子H2O(2x卯0mL)洗滌。將產物真空干 燥(80。C， 28-30 in. Hg)，直至達到恒重(約21小時)。收集產物，產率94.1% (471g)。用^NMR未檢測到殘余的N-曱基哌溱。 操作I給在加熱套中的一個4-頸的5-L圓底燒瓶裝配頂置式攪拌器、冷凝器、 組合氣體入口/熱電偶(經Claissen接頭)和加料漏斗。向反應器中加入5-氯 -2-硝基苯胺(500& 2"0mol)并用]\2凈化，然后向反應器中加入1-甲基派溱 (1160g， 1.28L, 11.58mol)和200 proof EtOH (811mL)。將混合物進行攪拌， 繼續進行]\2凈化達不小于15分鐘。將反應混合物加熱至97。C士5。C。繼續 攪拌，將溫度保持在97。C士5。C，直至HPLC測定顯示反應完全(約40小 時)。然后將反應混合物冷卻至75-80°C,歷經5-10分鐘加入庚烷(375mL)。 加入庚烷后，將反應混合物冷卻至65。C士3。C以沉淀出固體。(如果沒有出 現沉淀，可以用5-(4-曱基-哌，秦-l-基)-2-硝基苯胺向溶液中引入晶種并放置 20-30分鐘。可以加入另外的庚烷(125mL)以幫助進行沉淀)。將反應混合 物冷卻至65。C后，歷經30-45分鐘向漿液中加入另外的庚烷(1.63L)，同時將溫度維持在65°C±3°C。加入庚烷后，歷經l小時將漿液冷卻至17-22。C 并在該溫度下保持不小于1小時。在3L的粗-燒結真空漏斗(coarse-fritted vaccum funnel)上過濾產物。從反應容器中轉移出殘余固體，對母液進4亍 再利用。向漏斗中加入去離子H20 (2.00L)并在漏斗中放置不小于5分鐘。 然后通過真空過濾除去水。將固體在過濾器上用新鮮的去離子H20 (2xl.lL)洗滌。向漏斗中加入庚烷(1.5L)，使其滲透濾餅達不小于30分鐘， 之后應用真空以除去庚烷。將產物真空干燥(75-80。C， 28-30 in. Hg)，直至 達到恒重。以92.9%的產率得到5-(4-曱基-派，秦-l-基)-2-硝基苯胺(636g)。 用力NMR未檢測到殘余的N-曱基哌溱。 操作J向一個4-打蘭小瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺(0.5& 2.卯mmo1， 1當量)、 NaOH (0.229g， 5.71mmo1， 1.98當量)、4M NaCl (0.82mL， aq.)和1曙甲基p底 溱(0.643g， 0.71mL, 5.79mmo1， 2當量)。將該混合物在熱板上加熱至105。C 達22小時。向混合物中加入去離子H20 (6mL)，將其冷卻至室溫，在布 氏漏斗上收集沉淀。然后將沉淀用去離子1120 (5mL)和庚烷(5mL)洗滌。 在真空干燥箱中干燥(80。C， 30 in. Hg)過夜后，收集產物(0.624g， 91.1%)。 根據HPLC分析，樣品純度為99.6%。5-(4-曱基-派，秦-l-基)-2-硝基苯胺力NMR (400 MHz DMSO-浙)3: 7.80 ppm (d， /= 7.7 Hz， 1H), 7.25 ppm (s， 2H)， 6.38 ppm (dd, /= 5.0Hz， / = 5.0 Hz， 4H)， 2.39 ppm (dd， /= 5.0Hz， /= 5.0 Hz， 4H), 2.20 ppm (s， 3H)。實施例2[6-(4-甲基-哌，秦-1-基)-111-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯的合成操作A給一個5000mL的4-頸燒瓶裝配攪拌器、溫度計、冷凝器和氣體入口 /出口。向裝配好的燒瓶中加入265.7g (1.12mol. 1.0 eq) 5-(4-曱基-派溱-1-基)-2-硝基苯胺和2125mL200 proof EtOH。將所得的溶液用]\2凈化15分 鐘。接下來，加入20.0g 5% Pd/C (50% H20 w/w)。將反應在40誦50。C (內 部溫度)下劇烈攪拌，同時使H2通過該混合物鼓泡。用HPLC每小時監測 反應中5-(4-曱基-P底溱-l-基)-2-硝基苯胺的消失。通常反應時間為6小時。在所有5-(4-甲基-p底溱-l-基)-2-硝基苯胺已經從反應中消失后，將溶液 用N2凈化15分鐘。接下來，加入固體形式的440.0g(2.25mol)3-乙氧基-3畫 亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽。 將反應在40-50。C(內部溫度)下進行攪拌，直至反 應完全。用HPLC監測反應中二氨基混合物的消失。通常的反應時間是 1-2小時。反應完全后，將其冷卻至室溫并通過硅藻土過濾材料墊過濾。 將珪藻土過濾材料用無水EtOH (2x250mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液，得 到稠棕色/橙色油狀物。將所得的油狀物用850mL 0.37% HC1溶液吸收。 然后一次性加入固體NaOH (25g),形成沉淀。將所得的混合物攪拌1小時， 然后過濾。將固體用H20 (2x400mL)洗滌，在真空干燥箱中于50°C下干 燥，得到251.7g (74.1%) [6-(4-甲基-派，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙 酯，為淺黃色粉末。操作B給一個5000mL的4-頸夾套燒瓶裝配機械攪拌器、冷凝器、溫度探針、 氣體入口和油鼓泡器(oil bubbler)。向裝配好的燒瓶中加入300g (1.27mol) 5國(4-甲基-P底漆-l-基)-2-硝基苯胺和2400mL 200 proof EtOH (可以用95% 乙醇進行反應并且已經用95%乙醇進行了反應，對于該反應而言不必需使 用200 proof乙醇)。將所得的溶液進行攪拌并用&凈化15分鐘。接下來， 向反應燒瓶中加入22.7g 5% Pd/C (50% H20 w/w)。將反應容器用N2凈化 15分鐘。用N2凈化后，通過保持緩慢但恒定的H2流通過燒瓶而將反應容 器用H2凈化。將反應在45-55。C(內部溫度)下進行攪拌，同時使H2鼓泡通 過混合物，直至HPLC測定顯示完全消耗掉5-(4-曱基-哌，秦-l-基)-2-硝基苯 胺。通常的反應時間為6小時。在所有5-(4-甲基-哌"秦-l-基)-2-硝基苯胺已經從反應中消失后，將溶液 用N2凈化15分鐘。二胺中間體對空氣敏感，因此需要小心避免接觸空氣。 歷經約30分鐘的時間向500g (2.56mol) 3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸 鹽。將反應在N2下于45-55。C(內部溫度)進行攪拌，直至HPLC測定顯示 完全消耗掉二胺。通常的反應時間為約2小時。反應完全后，在反應溫熱 時將其通過硅藻土墊過濾。然后將反應燒瓶和硅藻土用200 proof EtOH (3x285mL)洗滌。在一個5000mL的燒瓶中合并濾液，在真空下除去約 3300mL乙醇，得到橙色油狀物。向所得的油狀物中加入水(530mL),然后 加入lMHCL(350mL),將所得的混合物進行攪拌。將所得的溶液劇烈攪 拌，同時歷經約20分鐘的時間加入30% NaOH (200mL),將內部溫度l呆 持在約25-30°C，同時將pH調至9-10。將所得的混懸液攪拌約4小時， 同時將內部溫度保持在約20-25°C。過濾所得的混合物，將濾餅用H20 (3x300mL)洗滌。將收集的固體在真空干燥箱中于50。C真空干燥至恒重， 得到345.9g (卯.1%) [6-(4-甲基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-乙酸乙酯， 為淺黃色粉末。在供替代選擇的后處理操作中，將濾液合并，在真空下除 去乙醇，直至至少約卯％被除去。然后向所得的油狀物中加入中性pH的 水，將溶液冷卻至約0°C。然后在迅速攪拌下緩慢加入20% NaOH水溶液，將pH調至至多9.2(用pH計讀數)。然后過濾所得的混合物，如上所述進 行干燥。供替代選擇的后處理操作提供了淡褐色至淡黃色的產物，產率高 達97%。實施例3降低[6-(4-甲基-哌，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯的水含量的方法將之前進行了后處理并干燥至水含量為約8-9% H20的[6-(4-甲基-哌 溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯(120.7克)放入一個2000mL的圓底 燒瓶中并溶解在無水乙醇(500mL)中。在加熱下使用旋轉蒸發器將該琥珀 色溶液濃縮成稠油狀物，直至所有溶劑被除去。再重復該操作兩次。將由 此獲得的稠油狀物置于燒瓶中，放在于50°C加熱的真空干燥箱中過夜。 Karl Fisher分析的結果顯示水含量為5.25%。由該方法獲得的降低的7jC含 量使得實施例4的操作中的產率增加。對于該干燥過程而言，可以使用其 它溶劑如甲苯和THF代替乙醇。實施例44-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基HH-喹啉-2-酮的合 成操作A在一個配有冷凝器、機械攪拌器、溫度探針的5000mL燒瓶中，將[6-(4-曱基-派嚷-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜乙酸乙酯(250g, 820mmol)(如上所述用 乙醇干燥的)溶解在THF(3800mL)中并用氬氣凈化。向溶液中加入2-tJ^ -6-氟-節腈(95.3^70011111101),內部溫度被升高至40。C。當所有固體均已經 溶解且溶液溫度已經達到40°C時，歷經5分鐘的時間加入固體KHMDS (376.2g， 1890mmol)。當完全加入鉀堿后，獲得不均勻的黃色溶液，內部溫度已經升高至62。C。 60分鐘的時間后，內部溫度降回40。C,用HPLC測 定反應完全(沒有起始材料或未環化的中間存在)。然后通過將其倒入H20 (6000mL)中淬滅稠反應混合物，將所得的混合物進行攪拌，直至其已經達 到室溫。然后過濾混合物，將濾墊用水(1000mL2x)洗滌。將亮黃色固體放 入干燥盤中并在真空干燥箱中于50。C干燥過夜，得到155.3g (47.9%)所需 的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-全啉-2-酮。 操作B給一個5000mL的4-頸夾套燒瓶裝配蒸餾裝置、溫度探針、1\2氣入口 和加料漏斗以及才幾械攪拌器。向反應器中加入[6-(4-曱基-哌喚-l-基)-lH-苯 并咪唑-2-基-乙酸乙酯(173.0g， 570mmo1)，將反應器用&凈化15分鐘。 然后在攪拌下向燒瓶中加入干燥THF (2600mL)。在所有固體已經溶解后， 蒸餾除去溶劑(真空或大氣壓(較高的溫度有助于除去7JC)，如果必要，使用 加熱。在已經除去1000mL溶劑后，停止蒸餾，將反應用N2凈化。然后向 反應容器中加入1000mL干燥THF,當所有固體溶解后，再次進行蒸餾(真 空或大氣壓)，直至除去另外1000mL溶劑。重復該加入干燥和除去溶劑的 過程至少4次(在第4次蒸餾時，除去60%的溶劑，而不是象在前3次蒸 餾中那樣除去40%的溶劑)，之后取出lmL樣品進行Karl Fischer分析以 測定水含量。如果分析顯示樣品含有小于0.20%的水，則如下一段中所述 繼續進行反應。但是，如果分析顯示存在大于0.20%的水，則繼續進行上 述干燥過程，直至達到水含量小于0.20%。在使用前一段中所述的操作達到水含量小于或為約0.20%后，用回流 冷凝器替換蒸餾裝置，向反應中加入2-氨基-6-氟-節腈(66.2& 470mmol)(在 一些操作中使用0.95當量)。然后將反應加熱至內部溫度為38-42。C。當內 部溫度已經達到38-42。C時，歷經5分鐘經加料漏斗向反應中加入KHMDS 溶液(1313g， 1.32mol, 20% KHMDS的THF溶液)，在加入過程中將內部溫 度維持在約38-50°C。當完全加入鉀堿時，將反應攪拌3.5-4.5小時(在一些 實施例中，將其攪拌30-60分鐘并且可在該時間內反應完全)，同時將內部 溫度維持在38-42°C。然后取出反應樣品并用HPLC進行分析。如果未反應完全，歷經5分鐘向燒瓶中加入另外的KHMDS溶液，將反應在38-42。C 下攪拌45-60分4中(如下決定所加入的KHMDS溶液的量如果IPC比< 3.50,則加入125mL;如果10.0 ^ IPC比^3.50，則加入56mL;如果20.0 2IPC比$10,則加入30mL。 IPC比等于相應于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基 -哌漆-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會啉-2-酮的面積除以相應于未環化的 中間體的面積。 一旦反應完全(IPC比>20),則將反應器冷卻至內部溫度 為25-30。C，歷經15分鐘向反應器中加入水(350mL),同時將內部溫度4呆 持在25-35。C(在一種供替代選擇的方法中，在40。C下進行反應，在5分 鐘內加入水。更快的淬滅可減少隨時間流逝形成的雜質量)。然后用蒸餾裝 置替換回流冷凝器，蒸餾除去溶劑(真空或大氣壓)，如果需要，使用加熱。 在已經除去1500mL溶劑后，停止蒸餾，將反應用N2凈化。然后向反應燒 瓶中加入水(1660mL)，同時將內部溫度維持在20-30。C。然后將反應混合 物在20-30。C下攪拌30分鐘，之后將其冷卻至內部溫度為5-10。C,然后 攪拌1小時。過濾所得的混懸液，將燒瓶和濾餅用水(3x650mL)洗滌。將 由此獲得的固體在真空干燥箱中于50。C真空干燥至恒重，得到103.9g(產 率42.6%) 4-氨基誦5畫氟-3誦[6-(4畫甲基畫派"秦-l-基)曙lH-苯并咪唑畫2曙基-lH國會 啉-2-酮，為黃色粉末。 操作CEtO' —H2NKO-'BU(THF)向一個位于加熱套上的并且配有冷凝器、機械攪拌器、氣體入口和溫度探針的4-頸12L燒瓶中加入[6-(4-甲基-哌"秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜乙 酸乙酯(608g， 2.01mol)(經干燥的)和2-氨基-6-氟-千腈(274g， 2.01mol)。將反 應容器用N2凈化，向反應容器中加入甲苯(7.7L),同時對其進行攪拌。將反應容器再次用N2凈化并將其維持在N2下。混合物的內部溫度被升高，直至溫度達到63。C (+/-3°C)。將混合物的內部溫度維持在63°C (+/-3。C)，同時在減壓下從燒瓶中蒸餾掉約2.6L甲苯(380 +/- 10 torr，蒸餾頭t = 40。C (+/- 10。C)(用Karl Fischer分析檢查混合物中的水含量。如果7JC含量大于 0.03%，則加入另外2.6L甲苯并重復蒸餾。重復該過程，直至達到水含量 小于0.03%)。在達到水含量小于0.03°/。后，停止加熱，將反應在]\2下冷 卻至內部溫度為17-19°C。然后在N2下向反應中加入在THF中的叔丁醇 鉀(20%的THF溶液；3.39kg， 6.04mol叔丁醇鉀)，控制加入速度以便將反 應的內部溫度保持在20°C以下。完全加入叔丁醇鉀后，將反應在小于20。C 的內部溫度下攪拌30分鐘。然后將溫度升高至25°C，將反應攪拌至少1 小時。然后將溫度升高至30。C，將反應攪拌至少30分鐘。然后用HPLC 檢查起始材料的消耗來監測反應是否完全(通常在2-3小時內兩種起始材料 均被消耗掉(小于0.5%，面積。/。HPLC))。如果在2小時后未反應完全，則 屆時加入另外0.05當量叔丁醇鉀，進行該過程，直至HPLC顯示反應完 全。在反應完全后，向攪拌著的反應混合物中加入650mL水。然后將反應 溫熱至內部溫度為50。C，在減壓下從反應混合物中蒸餾掉THF (約3L體 積)。然后用加料漏斗向反應混合物中滴加水(2.6L)。然后將反應冷卻至室 溫并攪拌至少1小時。然后過濾混合物，將濾餅用水(1,2L)、 70。/。乙醇(L2L) 和95。/c乙醇(l,2L)洗滌。將亮黃色固體放入干燥盤中并在真空干燥箱中于 50。C干燥至恒重，得到674g (85.4%)所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱 -l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會啉-2-酮。實施例54-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基HH-喹啉-2-酮的純 化將一個配有冷凝器、溫度探針、]\2氣入口和機械攪拌器的3000mL4-頸燒瓶放入加熱套中。然后向燒瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-lH-會啉-2-酮(101.0g, 0.26mol)，將黃色固體混懸在 95。/。乙醇(1000mL)中并進行攪拌。在一些情況下，使用8:1的溶劑比。然 后在攪拌下歷經約1小時的時間將混懸液加熱至輕微回流(溫度為約76。C)。然后在回流的同時將反應攪拌45-75分鐘。這時，除去燒瓶的加熱， 使混懸液冷卻至溫度為25-30°C。然后過濾混懸液，將濾墊用水(2x500mL) 洗滌。然后將黃色固體放入干燥盤中并在真空干燥箱中于50°C進行干燥， 直至達到恒重(通常16小時)，得到97.2g (96.2%)純化的產物，為黃色粉末。實施例64-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮的乳酸鹽的制備D,L-乳酸給一個3000mL的4-頸夾套燒瓶裝配冷凝器、溫度探針、&氣入口和 機械攪拌器。將反應容器用N2凈化至少15分鐘，然后加入4-氬基-5-氟 誦3畫[6-(4-甲基-旅、秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮(484g， 1.23mol)。 制備D，L-乳酸(243,3g， 1.72mol單體-見下一段)、水(339mL)和乙醇(1211mL) 的溶液，然后將其加入反應燒瓶中。以中等速度開始攪拌，將反應加熱至 內部溫度為68-72。C。將反應的內部溫度維持在68-72。C達15-45分鐘，然 后停止加熱。通過10-20 ^L米的燒結過濾器過濾所得的混合物，將濾液收 集在一個12L的燒瓶中。給該12L的燒瓶裝配內部溫度探針、回流冷凝器、 加料漏斗、氣體入口和出口以及頂置式攪拌器。然后將濾液以中等速度進 行攪拌，加熱至回流(內部溫度為約78。C)。在保持輕微回流的同時，歷經約20分鐘的時間向燒瓶中加入乙醇(3，596mL)。然后在15-25分鐘內將反 應燒瓶冷卻至內部溫度為約64-70。C并維持該溫度達約30分鐘的時間。檢 查反應器中是否有晶體。如果不存在晶體，則向燒瓶中加入4-氨基-5-氟 一3-[6-(4-甲基-派，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基HH-會啉-2-酮的乳酸鹽的晶體 (484mg,0.1mol%),將反應在64-70°C下攪拌30分鐘，然后再次檢查燒瓶 中是否有晶體。一旦存在晶體，將攪拌降低至低速，將反應在64-70。C下攪拌另外90 分鐘。然后歷經約2小時的時間將反應冷卻至約0°C，通過25-50微米的 燒結過濾器過濾所得的混合物。將反應器用乙醇(484mL)洗滌并進行攪拌， 直至內部溫度為約0°C。用冷乙醇洗滌濾餅，再重復該操作兩次。將收集 的固體在真空干燥箱中于50。C真空干燥至恒重，得到510.7g(85.7。/。)結晶 性的黃色的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-P底，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹 啉-2-酮的乳酸鹽。在過濾過程中通常使用橡皮障或惰性條件。雖然干固體 的吸濕性不是非常強，但是濕濾餅往往吸收水并變粘。需要注意避免使濕 濾餅長時間與大氣接觸。商業乳酸一般含有約8-12% w/w的水，并且除了單體乳酸之外還含有 二聚體和三聚體。乳酸二聚體與單體的摩爾比一般是約1.0:4.7。在前一段 中所述的過程中可以使用商業級別的乳酸，因為單體乳酸鹽優先從反應混 合物中沉淀出來。應當理解的是，本發明的有機化合物可表現出互變異構現象。因為本 說明書內的化學結構一次僅能代表可能互變異構形式之一，所以應當理解 的是本發明涵蓋所畫出的結構的任何互變異構形式。例如，具有式IIIB的 化合物以及一種互變異構體，即互變異構體IIIBa如下所示<formula>formula see original document page 70</formula>互變異構體IIIBa具有式IIIB的化合物的其它互變異構體一互變異構體IIIIBb和互變異構體IIIBc如下所示互變異構體<formula>formula see original document page 70</formula>互變異構體<formula>formula see original document page 70</formula>將上文所引用的各專利、專利申請和期刊文章的內容在此引入本文作 為參考，對于所有目的而言，都如同將它們全文完整給出一樣。應當理解的是，本發明不局限于本文用于舉例說明所給出的實施方案, 而是如以下權利要求的范圍內所述的那樣包括其所有這類形式。本領域技術人員應容易地意識到對于所有目的而言所討論的所有范圍 均能夠并且也必需描述其中的所有亞范圍，所有這類亞范圍也形成本發明 的 一部分和一組。任何列出的范圍均能被容易地理解為足以描述該范圍并 使該范圍能分解為至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、 十分之一等。作為非限制性實例，本文所討論的每個范圍能夠被容易的分 解為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。將在本說明書中提及的所有公開物、專利申請、授權專利和其它文獻 引入本文作為參考，就如同將每個單個的公開物、專利申請、授權專利或 其它文獻具體地、逐一地全文并入本文作為參考一樣。如果引入作為參考 的文本中所包含的定義與本申請的公開內容中的定義相矛盾，則將其排除。
權利要求
1.合成雜環化合物的方法，其包括使1-甲基哌嗪與5-鹵代-2-硝基苯胺的混合物在第一溶劑中和在約90℃至約110℃的第一溫度下反應，得到式VIH化合物其中第一溶劑是有機溶劑；將含有式VIH化合物的混合物冷卻至約85℃至約95℃的第二溫度；向混合物中加入一定體積的與第一溶劑不同的第二溶劑；和形成式VIH化合物的漿液；其中將第二溶劑加熱至第二溫度。
2. 權利要求l的方法，其中第一溶劑包含醇。
3. 權利要求l的方法，其中第一溶劑基本由乙醇組成或者由乙醇組成。
4. 權利要求l的方法，其中第二溶劑包含水、基本由水組成或者由水 組成。
5. 權利要求1的方法，其中漿液是通過將反應混合物冷卻至約15。C 至約25°C的第三溫度以誘導式VIH化合物的漿液形成來形成的。
6. 權利要求l的方法，其中l-甲基哌、秦和5-鹵代-2-硝基苯胺以約2:l 至約5:1的摩爾比存在。
7. 合成雜環化合物的方法，其包括使1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的混合物在第一溶劑中和在足以在第 一溶劑中提供式VIH化合物的第一溫度下反應，其中第一溶劑是有機溶劑；向混合物中加入一定體積的與第 一溶劑不同的第二溶劑； 其中第二溶劑是有機溶劑；和形成式VIH化合物的漿液。
8. 權利要求7的方法，其中第二溶劑包含庚烷、基本由庚烷組成或者 由庚烷組成。
9. 權利要求7的方法，其中第一溫度為約卯。C至約110。C。
10. 權利要求7的方法，其進一步包括在加入所述體積的第二溶劑 之前，將含有式VIH化合物的混合物冷卻至不小于第一溫度的70%的第 二溫度。
11. 權利要求10的方法，其中第二溫度為約70。C至約85。C。
12. 權利要求ll的方法，其中漿液是通過將反應混合物冷卻至第三溫 度以誘導式VIH化合物的漿液形成來形成的。
13. 權利要求12的方法，其中第三溫度為約15。C至約25。C。
14. 權利要求12的方法，其進一步包括在冷卻至第三溫度以形成式 VIH化合物的晶體過程中加入第二體積的第二有機溶劑。
15. 權利要求14的方法，其進一步包括收集式VIH化合物的晶體 和用水洗滌晶體。
16. 權利要求15的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于卯％的 純度。
17. 權利要求16的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95%的 純度。
18. 權利要求17的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的純度。
19.合成雜環化合物的方法，其包括在第一反應混合物中，使1-甲 基哌溱與5-囟代-2-硝基苯胺在包含水的溶劑中和在足以提供式VIH化合 物的內部溫度下反應，02N H,N
20. 權利要求19的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于50%體 積的水。
21. 權利要求20的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于80%體 積的水。
22. 權利要求21的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于90%體 積的水。
23. 權利要求22的方法，其中溶劑包含基于溶劑的量而言大于98%體 積的水。
24. 權利要求19的方法，其中溶劑基本由水組成或者由水組成。
25. 權利要求19的方法，其中溶劑基本由去離子水或蒸餾水組成或者 由去離子水或蒸餾水組成。
26. 權利要求19的方法，其中溶劑是包含鹽的水溶液。
27. 權利要求26的方法，其中鹽是NaCl。
28. 權利要求26的方法，其中水溶液中鹽的溶液為約1至約5M。
29. 權利要求28的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約3至約4.5M。
30. 權利要求29的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約3.5至約4,2M。
31. 權利要求19的方法，其中內部溫度大于95°C。
32. 權利要求31的方法，其中內部溫度為約99。C至約U5。C。
33. 權利要求32的方法，其中內部溫度為約100°C至約U0。C。
34. 權利要求33的方法，其中內部溫度為約105。C至約110°C。
35. 權利要求19的方法，其中1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺在內 部溫度下反應小于20小時的反應時間。
36. 權利要求35的方法，其中反應時間小于10小時。
37. 權利要求36的方法，其中反應時間小于8小時。
38. 權利要求19的方法，其中1-甲基哌，秦與5-卣代-2-硝基苯胺的摩 爾比在反應開始時為約2:1至約10:1。
39. 權利要求38的方法，其中1-甲基哌嚷與5-卣代-2-硝基苯胺的摩 爾比在反應開始時為約3:1至4.5:1。
40. 權利要求39的方法，其中1-甲基哌溱與5-卣代-2-硝基苯胺的摩 爾比在反應開始時為4:1至4.3:1。
41. 權利要求19的方法，其中基于5-鹵代-2-硝基苯胺的量而言，式 VIH化合物的產率大于卯％。
42. 權利要求41的方法，其中基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，式 VIH化合物的產率大于93% 。
43. 權利要求42的方法，其中基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，式 VIH化合物的產率大于96%。
44. 權利要求26的方法，其中溶劑還包含無枳減。
45. 權利要求44的方法，其中鹽是NaCl,無;M^選自NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Mg(OH)2、 Na2C03、 K2C( K3P04。
46. 權利要求44的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約1至約5M。
47. 權利要求46的方法，其中水溶液中鹽的濃度為約3至約5M。
48. 權利要求44的方法，其中基于5-卣代-2-硝基苯胺的量而言，無機 堿的量為0.5至4當量。
49. 權利要求44的方法，其中1-甲基派，秦和5-卣代-2-硝基苯胺以約 1.5:1至約3:1的摩爾比存在。
50. 權利要求26的方法，其進一步包括對第一反應混合物進行足夠冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第一固體和將第一反應混合物過濾以 得到包含式VIH化合物的第 一過濾固體和包含溶劑的第 一濾液。
51. 權利要求50的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于90%的 純度。
52. 權利要求51的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95。/。的 純度。
53. 權利要求52的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的 純度。
54. 權利要求50的方法，其進一步包括在足以提供式VIH化合物 的內部溫度下，向第一濾液中加入l-曱基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以 中和第 一濾液中的任何HC1的量的堿，得到第二反應混合物。
55. 權利要求54的方法，其進一步包括對第二反應混合物進行足夠 冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第二固體和過濾第二反應混合物以得 到包含式VIH化合物的第二過濾固體和包含溶劑的第二濾液。
56. 權利要求55的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于90%的 純度。
57. 權利要求56的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95%的 純度。
58. 權利要求57的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的 純度。
59. 權利要求55的方法，其進一步包括在足以提供式VIH化合物 的內部溫度下，向第二濾液中加入l-曱基哌溱、5-卣代-2-硝基苯胺和足以 中和第二濾液中的任何HC1的量的堿，得到第三反應混合物。
60. 權利要求59的方法，其進一步包括對第三反應混合物進行足夠 冷卻以沉淀出包含式VIH化合物的第三固體和過濾第三反應混合物以得 到包含式VIH化合物的第三過濾固體和包含溶劑的第三濾液。
61. 權利要求59的方法，其中鹽是NaCl。
62. 權利要求61的方法，其中溶劑是飽和NaCl水溶液。
63. 權利要求54的方法，其中堿選自NaOH或KOH。
64. 權利要求54的方法，其中內部溫度為約95°C至約120。C。
65. 權利要求60的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于卯％的 純度。
66. 權利要求65的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于95。/。的 純度。
67. 權利要求66的方法，其中式VIH化合物具有等于或大于99%的 純度。
68. 權利要求1-67中任意一項的方法，其中5-閨代-2-硝基苯胺是5-氯 -2-硝基苯胺。
69. 權利要求1-67中任意一項的方法，其中5-卣代-2-硝基苯胺是5-氟 -2-硝基苯胺。
70. 權利要求1-67中任意一項的方法，其進一步包括將具有式VIH 的化合物還原，生成具有式IVA的化合物IVA
71.權利要求70的方法，其進一步包括使具有式IVA的化合物與具 有式V的化合物反應，制得式IIC或IID的化合物，其中 具有式V的化合物具有下列結構，<formula>formula see original document page 7</formula>其中各R^獨立地是具有1至8個碳原子的未取代的烷基，且X是選自F、 Cl、 Br或I的鹵素原子，或者是酸的共軛堿；且具有式IIC或IID的化合物具有下列結構，IIC IID
72. 權利要求71的方法，其中R"是甲基或乙基，X是C1。
73. 權利要求71的方法，其進一步包括使具有式I的化合物與具有 式IIC或IID的化合物在合適的溶劑中在堿的鈉或鉀鹽的存在下反應，得 到包含苯并咪唑基喹啉酮化合物的反應產物，其中式I化合物具有下列結 構R4 I其中R1、 R2、 R3和R4可以相同或不同，獨立地選自H、 Cl、 Br、 F、 I、 -OR10基團、-NR11R12基團、取代的或未取代的伯、仲或叔烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的雜環基或者取代的或未取代的雜環基烷基；和此外，其中，苯并咪唑基化合物是具有式IIIC的化合物、是具有式IIIC的化合物的互變異構體、是具有式III的化合物的鹽或者是具有式IIIC的化合物的互變異構體的鹽，<formula>formula see original document page 9</formula>
74. 權利要求73的方法，其中Ri選自H、 Cl、 Br、 F或I。
75. 權利要求73的方法，其中W是F。
76. 權利要求73的方法，其中R2、 RS和I^均是H。
77. 權利要求73的方法，其中式I化合物是具有下列結構的式IA化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中苯并咪喳基會啉酮化合物是具有式iiib的化合物、是具有式iiib的 化合物的互變異構體、是具有式iiib的化合物的鹽或者是具有式iiib的化合物的互變異構體的鹽<formula>formula see original document page 9</formula>
78.權利要求77的方法，其進一步包括使苯并咪唑基會啉酮化合物 與乳酸反應，得到苯并咪唑基會啉酮化合物的乳酸鹽。
全文摘要
本發明涉及合成雜環化合物的方法，其包括使1-甲基哌嗪與5-鹵代-2-硝基苯胺在足以提供式VIH化合物的內部溫度下反應。1-甲基哌嗪與5-氯-2-硝基苯胺在包含基于溶劑的量而言大于50％體積的水的溶劑中反應和/或在包含在大氣壓下沸點大于100℃的有機溶劑組分的溶劑中反應。
文檔編號C07D401/00GK101223157SQ200680025986
公開日2008年7月16日 申請日期2006年5月17日 優先權日2005年5月17日
發明者D·里克曼, E·哈爾渥德, G·卡爾文, S·朱 申請人:諾瓦提斯公司